O nowych badaniach polskich naukowców zrobiło się głośno po publikacji wyników w prestiżowym Journal of the American Chemical Society. Autorzy pracy opracowali eksperymentalny koniugat białka z bardzo silną substancją cytotoksyczną oraz metodę chemicznego sterowania sposobem, w jaki komórki pochłaniają taki lek. Punktem wyjścia były komórki raka trzustki.
W materiale opisującym odkrycie zwrócono uwagę, że dotychczas jednym z największych ograniczeń terapii celowanych było znalezienie antygenu występującego w dużej ilości na komórkach raka, ale możliwie rzadko na komórkach zdrowych. Wrocławski zespół spróbował obejść ten problem, przejmując kontrolę nad samym mechanizmem wchłaniania leku przez komórkę.
To interesująca zmiana sposobu myślenia o terapii celowanej. Zamiast pytać wyłącznie: „co znajduje się tylko na komórce raka?”, naukowcy pytają również: „czy możemy wykorzystać ten sam cel na różnych komórkach, ale sprawić, że tylko nowotwór skutecznie wpuści lek do środka?”
Terapia celowana działa trochę jak przesyłka kurierska
Klasyczna chemioterapia oddziałuje na szybko dzielące się komórki. Problem polega na tym, że intensywnie dzielą się nie tylko komórki nowotworowe, dlatego leczenie może uszkadzać również zdrowe tkanki.
Jednym z pomysłów na zwiększenie precyzji terapii jest połączenie silnego leku cytotoksycznego z cząsteczką potrafiącą rozpoznawać określony cel znajdujący się na powierzchni komórki raka.
Tak działają m.in. koniugaty przeciwciało-lek, czyli ADC, oraz będące przedmiotem badań koniugaty białko-lek, określane jako PDC.
Można porównać je do przesyłki.
Cząsteczka rozpoznająca receptor lub antygen jest adresem na paczce. Dołączona do niej substancja cytotoksyczna jest ładunkiem. A proces, w którym komórka wciąga związany z powierzchnią kompleks do swojego wnętrza – czyli endocytoza – jest odpowiednikiem otwarcia drzwi i odebrania przesyłki.
I właśnie z tym ostatnim etapem wiąże się jeden z problemów.
Samo przyczepienie leku do komórki nie wystarczy. Koniugat powinien zostać skutecznie wciągnięty do środka, przetransportowany do odpowiednich przedziałów komórkowych i uwolnić tam toksyczny ładunek.
Problem: idealnych „adresów” na komórkach raka jest bardzo mało
Najbardziej komfortowa sytuacja dla projektanta terapii celowanej wyglądałaby następująco: na powierzchni komórek nowotworowych znajduje się ogromna liczba cząsteczek X, natomiast zdrowe komórki praktycznie ich nie mają.
Lek rozpoznający X mógłby wtedy trafiać przede wszystkim do guza, jednak biologia jest bardziej skomplikowana.
Wiele potencjalnych celów molekularnych występuje zarówno na komórkach nowotworowych, jak i zdrowych. Zaatakowanie ich silnie toksycznym koniugatem mogłoby więc oznaczać uszkodzenie prawidłowych tkanek.
W przypadku raka trzustki jest to szczególnie istotny problem. National Cancer Institute zwraca uwagę, że tylko część chorych może obecnie odnieść korzyść z terapii ukierunkowanych na określone zmiany molekularne. Dlatego badanie molekularne guza ma coraz większe znaczenie, ale możliwości terapii celowanych nadal dotyczą wybranych grup pacjentów.
Rak trzustki pozostaje przy tym jednym z nowotworów o najgorszym rokowaniu. Jest często rozpoznawany późno, ponieważ we wcześniejszych fazach może nie dawać charakterystycznych objawów.
Polscy badacze wybrali cel, który teoretycznie… nie był dobrym celem
Zespół z Uniwersytetu Wrocławskiego zainteresował się proteoglikanami siarczanu heparanu, w skrócie HSPG.
Brzmi skomplikowanie, ale są to w dużym uproszczeniu cząsteczki zawierające część białkową i przyłączone do niej długie łańcuchy cukrowe. Znajdują się m.in. na powierzchni komórek i w macierzy zewnątrzkomórkowej. Uczestniczą w przekazywaniu sygnałów, oddziaływaniach między komórkami, wiązaniu czynników wzrostowych i wielu innych procesach biologicznych.
HSPG są interesujące z punktu widzenia raka trzustki, ponieważ część należących do tej grupy cząsteczek jest zaburzona lub nadmiernie produkowana w komórkach nowotworowych. Mogą uczestniczyć w rozwoju guza i komunikacji między komórkami raka a jego otoczeniem.
Jest jednak haczyk: HSPG nie występują wyłącznie w nowotworze – mają je także zdrowe komórki.
Według klasycznej logiki projektowania bardzo toksycznego koniugatu byłby to poważny argument przeciwko wykorzystaniu takiego celu. Wrocławscy naukowcy postanowili sprawdzić, czy można obejść tę przeszkodę.
Najpierw powstał koniugat, który szybko trafia do komórki
Badacze opracowali cząsteczkę TriFHS-MMAE. Jej część białkowa, TriFHS, została zaprojektowana tak, aby wiązać obecne na powierzchni komórek HSPG i skupiać je w większe grupy.
Takie „zgrupowanie” uruchamia bardzo szybkie wciąganie całego kompleksu do wnętrza komórki. Mechanizm ten nazwano endocytozą zależną od agregacji – ADE.
Do TriFHS dołączono MMAE, bardzo silną substancję cytotoksyczną oddziałującą na mikrotubule potrzebne między innymi do podziału komórek. Po dostaniu się koniugatu do wnętrza komórki MMAE może zostać uwolnione i doprowadzić do jej uszkodzenia.
Problem polegał na tym, że HSPG występują nie tylko na komórkach raka, lecz także na komórkach prawidłowych. Sam koniugat nie był więc wystarczająco selektywny.
Jak ochronić zdrowe komórki?
Naukowcy sprawdzili, czy można zmienić sposób, w jaki zdrowe i nowotworowe komórki pobierają koniugat.
Przeszukali dużą bibliotekę inhibitorów kinaz, czyli substancji wpływających na wewnętrzne szlaki sygnałowe komórek. Najpierw znaleziono 39 związków, które ograniczały pobieranie TriFHS przez prawidłowe komórki trzustki. Następnie przetestowano je w czterech liniach raka trzustki.
Ostatecznie wytypowano dziewięć substancji, które hamowały pobieranie koniugatu przez komórki prawidłowe, a jednocześnie nie blokowały go – lub nawet zwiększały – w większości badanych komórek nowotworowych.
Nie chodzi przy tym o zmianę DNA. Komórki są tylko czasowo „przestawiane” farmakologicznie tak, aby inaczej reagowały na podawany koniugat.
Zdrowa komórka może „zamknąć drzwi”, a rak pozostawić je otwarte
Kiedy badacze połączyli TriFHS-MMAE z wybranymi modulatorami szlaków sygnałowych, dla sześciu z dziewięciu testowanych substancji nie obserwowano cytotoksyczności wobec użytych w doświadczeniu prawidłowych komórek trzustki. Jednocześnie wobec komórek raka występowała umiarkowana lub wysoka toksyczność.
To najważniejszy element tej koncepcji: selektywność terapii można próbować zwiększać nie tylko przez znalezienie markera charakterystycznego dla raka, ale również przez zmianę sposobu, w jaki zdrowa i nowotworowa komórka reagują na ten sam cel.
Jeżeli podobny mechanizm udałoby się zastosować w innych nowotworach, niektóre cele molekularne uznawane dotychczas za zbyt mało selektywne mogłyby ponownie stać się interesujące.
Wśród badanych substancji znalazł się kryzotynib
Jednym z wytypowanych związków był kryzotynib, lek będący inhibitorem kinaz i stosowany już w leczeniu niektórych nowotworów.
W tym badaniu wykorzystano go jednak w innym celu. Miał przede wszystkim zmniejszać pobieranie eksperymentalnego koniugatu przez prawidłowe komórki, a tym samym ograniczać dostarczanie do nich toksycznego MMAE.
Co wykazały badania na myszach?
Autorzy przeprowadzili również doświadczenia in vivo, ale nie badali skuteczności leczenia raka trzustki u myszy z guzem.
Wykorzystano zdrowe samice myszy BALB/c. Naukowcy sprawdzali przede wszystkim, gdzie w organizmie trafia TriFHS-MMAE i czy wcześniejsze podanie kryzotynibu może ograniczyć jego wychwyt przez zdrowe tkanki.
Sam koniugat powodował między innymi szybki spadek liczby niektórych białych krwinek posiadających HSPG. Wcześniejsze podanie kryzotynibu po trzech godzinach niemal całkowicie zapobiegało obserwowanej toksyczności wobec leukocytów i monocytów. Korzystny trend zauważono również w innych grupach komórek krwi.
Badanie pokazało więc, że pobieraniem koniugatu można wpływać farmakologicznie także w żywym organizmie. Nie dowodzi jednak, że metoda jest już bezpieczna lub skuteczna w leczeniu raka.
Dlaczego ta koncepcja jest interesująca?
W klasycznej terapii celowanej poszukuje się przede wszystkim cząsteczki, która rozpozna marker charakterystyczny dla komórki nowotworowej.
Tutaj pojawia się dodatkowy poziom kontroli:
- odpowiednio zaprojektowany koniugat rozpoznaje cel na powierzchni komórki;
- drugi lek wpływa na to, czy komórka wciągnie ten koniugat do środka.
Selektywność zależy więc nie tylko od tego, jaki marker znajduje się na komórce, ale także od tego, jak komórka reaguje na związanie tego markera.
Dlaczego rak trzustki potrzebuje nowych strategii?
Najczęstszy typ raka trzustki – gruczolakorak przewodowy – często długo nie daje charakterystycznych objawów. U części pacjentów choroba jest wykrywana dopiero wtedy, gdy możliwości radykalnego leczenia są ograniczone.
Podstawą terapii pozostają między innymi chirurgia i chemioterapia, a w wybranych przypadkach także leczenie ukierunkowane molekularnie. Tylko część raków trzustki posiada jednak cechy pozwalające zastosować określone leki celowane.
Dlatego poszukiwane są nowe sposoby dostarczania terapii do komórek nowotworowych. HSPG są pod tym względem interesujące, ponieważ ich skład i ekspresja mogą zmieniać się w raku trzustki, a część z nich uczestniczy w procesach związanych ze wzrostem i rozprzestrzenianiem się nowotworu.
Czy powstał nowy lek na raka trzustki?
Badanie opisuje technologię znajdującą się na etapie przedklinicznym. Nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych u ludzi. Nie wiadomo między innymi:
- jaka dawka byłaby bezpieczna;
- jak organizm reagowałby na wielokrotne podawanie;
- jak koniugat zachowywałby się w organizmie człowieka;
- czy udałoby się osiągnąć odpowiednie stężenie w guzie;
- jakie byłyby długoterminowe działania niepożądane.
Co ważne, eksperyment na zwierzętach dotyczył przede wszystkim ograniczenia niespecyficznego wychwytu i wczesnej toksyczności. Nie był badaniem pokazującym leczenie raka trzustki u myszy z guzem.
Co trzeba sprawdzić w kolejnych badaniach?
Naukowcy muszą przede wszystkim potwierdzić, czy strategia rzeczywiście działa przeciwnowotworowo w odpowiednich modelach raka trzustki in vivo.
Konieczna jest również ocena bezpieczeństwa długotrwałego i wielokrotnego podawania. HSPG występują bowiem w wielu prawidłowych tkankach i pełnią ważne funkcje fizjologiczne.
Kolejnym problemem jest różnorodność nowotworów. Różne fragmenty tego samego guza, a także przerzuty, mogą zachowywać się inaczej. Trzeba więc sprawdzić, czy obserwowane różnice w pobieraniu koniugatu występują również w rzeczywistych nowotworach pacjentów.
Do tego dochodzą kwestie związane z działaniem inhibitorów kinaz, możliwymi interakcjami i toksycznością, a także produkcją, stabilnością, dawkowaniem i reakcją układu odpornościowego.
Droga od tego eksperymentu do terapii stosowanej u pacjentów jest więc nadal długa.
Pomysł może mieć znaczenie również poza rakiem trzustki
Najciekawsza może okazać się nie sama cząsteczka TriFHS-MMAE, lecz stojąca za nią koncepcja.
Jeżeli zdrowe i nowotworowe komórki także w innych typach raka wykorzystują odmienne szlaki do kontrolowania pobierania cząsteczek, podobną strategię można byłoby próbować zastosować również w innych nowotworach.
Zamiast pytać wyłącznie: „Czy ten marker występuje tylko na komórce raka?” można postawić inne pytanie: „Czy możemy sprawić, żeby komórka raka reagowała na ten marker inaczej niż komórka zdrowa?”
Jeśli okaże się to możliwe także w kolejnych modelach, mogłoby zwiększyć liczbę potencjalnych celów wykorzystywanych do precyzyjnego dostarczania leków.
Polski zespół i międzynarodowa współpraca
Badania przeprowadził zespół kierowany przez prof. Łukasza Opalińskiego z Wydziału Biotechnologii Uniwersytetu Wrocławskiego. Pierwszymi autorami publikacji są Aleksandra Chorążewska i Krzysztof Ciura, a ważną rolę w pracach odegrała również dr Natalia Porębska.
W projekt zaangażowali się także naukowcy z Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN, Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu oraz Goethe University we Frankfurcie. Badania finansowało Narodowe Centrum Nauki.
Publikacja „Priming Cells with Modulators of Cellular Signaling Ensures Enhanced Selectivity of HSPG-Specific Protein–Drug Conjugate Delivery” ukazała się online 28 sierpnia 2026 roku w Journal of the American Chemical Society.
Obiecujący pomysł, ale jeszcze nie terapia
Na obecnym etapie nie można mówić o nowej metodzie leczenia raka trzustki dostępnej dla pacjentów.
Badanie pokazuje natomiast ciekawy sposób zwiększania selektywności terapii celowanej. Być może nie zawsze konieczne jest znalezienie markera występującego wyłącznie na komórce raka. Inną możliwością jest jednoczesne zaprojektowanie leku i takie czasowe zmodyfikowanie zachowania komórek, aby toksyczny ładunek trafiał przede wszystkim do nowotworu.
To dopiero koncepcja przedkliniczna, ale jeżeli zostanie potwierdzona w kolejnych badaniach, może otworzyć nowe możliwości projektowania terapii celowanych.
