Arsenic trioxide Accord (1 mg/ml, 10 fiol. x 10 ml, konc. do sporz. roztw. do inf.)
Skład
1 ml preparatu zawiera 1 mg trójtlenku arsenu.
Forma leku
konc. do sporz. roztw. do inf.
Działanie
Mechanizm działania preparatu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację DNA charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retinowego (PML/RAR-alfa). Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (AsIII). AsIII jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu. Zmniejszenie maksymalnego stężenia AsIII w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Duża objętość dystrybucji (>400 l) wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek, z nieistotnym stopniem wiązania białka. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu; w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach. Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie (do AsV), jak również metylację (do MMAV i DMAV). Lek jest wydalany z moczem, w postaci niezmienionej oraz w postaci metylowanych metabolitów. Średni T0,5 końcowego wydalania AsIII wynosi 10-14 h, dla metabolitów MMAV i DMAV wynosi odpowiednio 32 h i 70 h. Klirens osoczowy leku nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na AsIII, AsV, MMAV lub DMAV wraz ze zwiększaniem upośledzenia czynności wątroby.
Wskazania
Trójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 103 /µl) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ATRA); nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) – wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa. Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i(lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu RTG), należy tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie trójtlenku arsenu w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę trójtlenku arsenu należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania trójtlenku arsenu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować. Nieprawidłowości w EKG. Lek może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem leków wydłużających odstęp QT (takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych leków, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)), torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz – jeśli jest to możliwe – przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest >500 ms przed rozważeniem zastosowania trójtlenku arsenu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu >1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo – aż do spadku odstępu QTc <460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca – przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać 2 razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej. Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie trójtlenku arsenu należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się ≥3. stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych. Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) AspAT i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie <GGN, należy ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować trójtlenek arsenu w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania trójtlenku arsenu. Stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności ≥3 wg ogólnych kryteriów toksyczności uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu. Badania laboratoryjne. Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej 2 razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występuje hiperleukocytoza (≥10 x 103/µl). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły <10 x 103/µl, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 103/µl. Leukocytoza wystąpiła u 20 pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów. We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤10 x 103/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka; pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B. 1 dawka leku zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży. Jeśli preparat jest stosowany podczas ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Arsen przenika do mleka ludzkiego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące trójtlenek arsenu, przed rozpoczęciem, także przez dwa tygodnie od otrzymania ostatniej dawki w trakcie terapii trójtlenkiem arsenu należy zaprzestać karmienia piersią. Ze względu na ryzyko genotoksyczności związane ze związkami arsenu, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia trójtlenkiem arsenu i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i należy im zalecić, aby nie podejmowali prób poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania arsenu i przez 3 mies. po zakończeniu leczenia.
Działania niepożądane
Wszystkie stopnie. Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, parestezje, zawroty głowy, ból głowy, tachykardia, zespół różnicowania, duszność, biegunka, wymioty, nudności, świąd, wysypka, ból mięśni, gorączka, ból w miejscu podania, zmęczenie, obrzęk w miejscu podania, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Często: półpasiec (Herpes zoster), neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia, drgawki, nieostre widzenie, wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa, zapalenie naczyń, niedociśnienie, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne, ból brzucha, rumień, obrzęk twarzy, ból stawów, ból kości, niewydolność nerek, ból w klatce piersiowej, dreszcze, hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana: posocznica, zapalenie płuc, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, zatrzymanie płynów, stan splątania, encefalopatia, encefalopatia Wernickego, niewydolność serca, tachykardia komorowa, nietypowe zapalenia płuc, zwiększenie aktywności GGTP. Stopień ≥3. Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, zespół różnicowania. Często: neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, trombocytopenia, hipomagnezemia, hipernatremia, kwasica ketonowa, parestezje, tachykardia, wysięk osierdziowy, zapalenie naczyń, duszność, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne, biegunka, ból brzucha, rumień, ból mięśni, ból stawów, ból kości, gorączka, ból w miejscu podania, ból w klatce piersiowej, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, hiperbilirubinemia. Częstość nieznana: półpasiec (Herpes zoster), posocznica, zapalenie płuc, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia, hipermagnezemia, odwodnienie, zatrzymanie płynów, stan splątania, zawroty głowy, ból głowy, drgawki, encefalopatia, encefalopatia Wernickego, nieostre widzenie, ekstrasystolia komorowa, niewydolność serca, tachykardia komorowa, niedociśnienie, nietypowe zapalenia płuc, wymioty, nudności, świąd, wysypka, obrzęk twarzy, niewydolność nerek, zmęczenie, obrzęk w miejscu podania, dreszcze, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności GGTP.
Interakcje
Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi preparatami. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali leki powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania trójtlenku arsenu jednocześnie z innymi lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe,
antypsychotyczna tiorydazyna lub preparaty powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, lek należy stosować ostrożnie jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym. Wpływ trójtlenku arsenu na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych leków nie jest znany.
Dawkowanie
Dożylnie. Preparat należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek, ściśle przestrzegając procedur monitorowania pacjenta. Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem. Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia remisji. Jeśli nie uzyskano remisji aż do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: 0,15 mg/kg mc./dobę, przez 5 dni w tyg. Leczenie należy kontynuować przez 4 tyg., a następnie należy je przerwać na 4 tyg. Łącznie należy podać 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL). Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia całkowitej remisji (<5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji aż do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: leczenie należy rozpocząć 3-4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. Lek podaje się dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tyg. z 2-dniową przerwą, powtarzanych przez 5 tyg. Dostosowanie dawki. Leczenie preparatem należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności ≥3 wg CTC, związany z leczeniem preparatem. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem preparatu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu nieprawidłowości, które spowodowały przerwę, do stanu wyjściowego. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku do 17 lat. Istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku od 5 do 16 lat, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sposób podania. Lek podawać we wlewie dożylnym przez 1-2 h. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 h. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Przed podaniem, preparat należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzyknięć lub 0,9% roztworze NaCl do wstrzyknięć. Lek nie zawiera środków konserwujących, dlatego z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.
Uwagi
Trójtlenek arsenu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
