Brukinsa (160 mg, 60 szt., tabl. powl.)
Skład
1 kaps. twarda zawiera 80 mg zanubrutynibu. 1 tabl. powl. zawiera 160 mg zanubrutynibu. Tabletki zawierają laktozę.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Zanubrutynib to inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania aktywności BTK. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (BCR) i szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B. Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie w zakresie dawki od 40 mg do 320 mg (od 0,13 do 1-krotności zalecanej całkowitej dawki dobowej). Po podawaniu wielokrotnym przez 1 tydzień zaobserwowano ograniczoną kumulację ogólnoustrojową zanubrutynibu. Cmax zanubrutynibu w stanie stacjonarnym wynosi 299 (56%) ng/ml po podaniu dawki 160 mg 2 razy na dobę i 533 (55%) ng/ml po podaniu dawki 320 mg raz na dobę. Tmax wynosi 2 h. Zanubrutynib wiąże się z białkami osocza w ok. 94%. Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A. T0,5 wynosi ok. 2-4 h po podaniu pojedynczej doustnej dawki zanubrutynibu wynoszącej 160 mg albo 320 mg. Lek eliminowany jest z kałem (87%) i z moczem (8%).
Wskazania
W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenstroma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL), którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię z zastosowaniem przeciwciał anty-CD20. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). W skojarzeniu z obinutuzumabem do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym chłoniakiem grudkowym (FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie ogólnoustrojowe.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
U pacjentów stosujących lek występowały ciężkie i prowadzące do zgonu krwawienia. Zgłaszano zdarzenia stopnia ≥3. związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej. U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem zdarzenia o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Lek może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych krwawienia). Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia ≥3., zgodnie z zaleceniami. Równocześnie z zanubrutynibem nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również monitorować morfologię krwi. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z zanubrutynibem. Należy uwzględnić stosunek korzyści do ryzyka związany z przerwaniem podawania zanubrutynibu przez 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu oraz ryzyka krwawienia. U pacjentów stosujących zanubrutynib występowały zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (np. zakażenia wirusem opryszczki, kryptokokami, Aspergillus i Pneumocystis jiroveci); z przypadkami zgonów. U pacjentów wystąpiły zakażenia stopnia ≥3. (najczęściej notowano zapalenie płuc). Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego zgodnie ze standardem postępowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. Zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych; raz w miesiącu w trakcie leczenia należy monitorować morfologię krwi. U pacjentów stosujących lek występowały drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry). Należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem. Notowano występowanie migotania przedsionków i trzepotania przedsionków, szczególnie u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym, ostrymi zakażeniami oraz w podeszłym wieku (≥65 lat). Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wdrożyć stosowne leczenie. Zespół rozpadu guza nowotworowego zgłaszano rzadko podczas leczenia zanubrutynibem w monoterapii, w szczególności u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Należy ocenić istotne zagrożenia (np. duża masa nowotworu lub stężenie kwasu moczowego we krwi) oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Należy uważnie monitorować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia zanubrutynibem. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, tabletki nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 kaps./tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Leku nie należy stosować w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania zanubrutinibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania go kobietom ciężarnym (badania na zwierzętach). Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania zanubrutinibu i przez 1 mies. po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku i przez 1 mies. po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy zanubrutynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; w związku z tym kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny stosować dodatkowo metodę barierową. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego i nie przeprowadzono badań nieklinicznych w tym zakresie. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia zanubrutinibu należy przerwać karmienie piersią. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów, ale zauważono nieprawidłowości morfologiczne w nasieniu i zwiększenie częstości utraty zarodka po zagnieżdżeniu w przypadku podawania dawki wynoszącej 300 mg/kg/dobę.
Działania niepożądane
Zanubrutynib w monoterapii. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zawroty głowy, zasinienie, stłuczenie, krwotok/krwiak, krwiomocz, nadciśnienie tętnicze, biegunka, zaparcie, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, ból pleców, zmęczenie, kaszel, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, gorączka neutropeniczna, migotanie i trzepotanie przedsionków, wybroczyny, plamica, krwawy wylew podskórny, krwawienie z nosa, świąd, astenia, obrzęk obwodowy. Niezbyt często: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, krwawienie z przewodu pokarmowego, zespół rozpadu guza nowotworowego, Częstość nieznana: uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Zanubrutynib w skojarzeniu z obinutuzumabem. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, krwotok/krwiak, zasinienie, stłuczenie, biegunka, zaparcie, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból pleców, zmęczenie, kaszel, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zawroty głowy, migotanie i trzepotanie przedsionków, krwawienie z nosa, krwiomocz, wybroczyny, plamica, krwawy wylew podskórny, nadciśnienie tętnicze, świąd, ból stawów, astenia, obrzęk obwodowy. Częstość nieznana: uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3. była nieznacznie większa wśród pacjentów w podeszłym wieku leczonych zanubrutynibem w skojarzeniu z obinutuzumabem (70% pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 62,7% pacjentów w wieku <65 lat). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami młodszymi. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Interakcje
Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A cytochromu P450 (CYP3A). Jednoczesne stosowanie leku i preparatów będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) zdrowym ochotnikom powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia Cmax zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek worykonazolu i klarytromycyny (silnych inhibitorów cytochromu CYP3A) pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 3,30-krotne i 1,92-krotne w przypadku wartości AUC0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 3,29-krotne i 2,01-krotne w przypadku wartości Cmax znormalizowanej dla dawki. Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 80 mg (1 kaps. lub pół tabl.) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek flukonazolu i diltiazemu (umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A) pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 1,88-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości AUC0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 1,81-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości Cmax znormalizowanej dla dawki. Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 160 mg (2 kaps. lub 1 tabl.) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Słabe inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu ze słabymi inhibitorami nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich podczas stosowania zanubrutynibu, ponieważ zawierają one umiarkowane inhibitory CYP3A. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia Cmax zanubrutynibu o 92% i AUC o 93% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia Cmax zanubrutynibu o 48% i AUC o 44% u zdrowych uczestników. Podczas leczenia zanubrutynibu można stosować słabe induktory CYP3A, zachowując ostrożność. Nie zaobserwowano wpływu na zanubrutynib w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2). Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP3A i CYP2C19; jednoczesne stosowanie zanubrutynibu może zmniejszać stężenie w osoczu tych leków, które są substratami. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia Cmax midazolamu (substratu CYP3A) o 30% i AUC o 47%. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te preparaty w osoczu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia Cmax omeprazolu (substratu CYP2C19) o 20% i AUC o 36%. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np. S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności (ryzyko zmniejszenia ekspozycji na te leki w osoczu). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce S-warfaryny (substratu CYP2C9) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie stężenia Cmax digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doustnych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny), ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg. Dawkę dobową można przyjmować raz na dobę (4 kapsułki 80 mg lub 2 tabl. powl. 160 mg) albo podzielić na 2 dawki po 160 g 2 razy na dobę (po 2 kapsułki 80 mg lub po 1 tabl. powl. 160 mg). Leczenie preparatem należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Lek w skojarzeniu z obinutuzumabem. Zanubrutynib należy podać doustnie przed infuzją obinutuzumabu. Zalecana dawka to 1000 mg obinutuzumabu dożylnie w 1., 8. i 15. dniu cyklu 1. oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do cyklu 6. Wg uznania lekarza obinutuzumab może być podany w dawce 100 mg w 1. dniu i 900 mg w 2. dniu cyklu 1. zamiast w dawce 1000 mg w 1. dniu cyklu 1. Można zalecić leczenie podtrzymujące obinutuzumabem (jedna infuzja co 2 mies. przez okres do 2 lat). Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, w tym premedykacji przed każdą infuzją, znajdują się w ChPL obinutuzumabu. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych (modyfikacja dawki – dawka początkowa: 320 mg raz na dobę albo 160 mg 2 razy na dobę): toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3; gorączka neutropeniczna stopnia 3.; trombocytopenia stopnia 3. z istotnym krwawieniem; neutropenia stopnia 4. (utrzymująca się >10 kolejnych dni); trombocytopenia stopnia 4. (utrzymująca się >10 kolejnych dni): po raz pierwszy: wstrzymać stosowanie zanubrutynibu; po ustąpieniu działań toksycznych do stopnia ≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownie przyjmowanie 320 mg raz na dobę albo 160 mg 2 razy na dobę; po raz drugi: wstrzymać stosowanie zanubrutynibu; po ustąpieniu działań toksycznych do stopnia ≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownie przyjmowanie 160 mg raz na dobę albo 80 mg 2 razy na dobę; po raz trzeci: wstrzymać stosowanie zanubrutynibu; po ustąpieniu działań toksycznych do stopnia ≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownie przyjmowanie 80 mg raz na dobę; po raz czwarty: przerwać stosowanie zanubrutynibu. Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działania niepożądanego, a pacjenci, u których ona wystąpi, powinni kontynuować przyjmowanie zanubrutynibu. Informacje na temat modyfikacji dawki obinutuzumabu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych znajdują się w ChPL dla obinutuzumabu. Modyfikacja dawki w przypadku stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A: inhibicja: silny inhibitor CYP3A (np. pozakonazol, worykonazol, ketokanazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, lopinawir, rytonawir, telaprewir) – zalecana dawka wynosi 80 mg raz na dobę; umiarkowany inhibitor CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, gorzkie pomarańcze) – zalecana dawka wynosi 160 mg raz na dobę lub 80 mg 2 razy na dobę; indukcja: silny induktor CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego); umiarkowany induktor CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina) – unikać jednoczesnego stosowania; rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A. Pominięcie przyjęcia dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia dawki w zaplanowanym terminie. następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥30 ml/min, oszacowany wg wzoru Cockcrofta-Gaulta). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (n=12). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) albo dializowanych należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) do umiarkowanego (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby byli leczeni w ramach badań klinicznych zanubrutynibu. Zalecana dawka zanubrutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 80 mg 2 razy na dobę, doustnie. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych zanubrutynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Kapsułki twarde należy przyjmować w całości (nie należy ich otwierać, przełamywać ani rozgryzać), popijając wodą, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabl. powl. należy przyjmować popijając wodą, niezależnie od posiłków; nie należy ich rozgryzać ani kruszyć. Tabletkę można podzielić na pół w przypadku konieczności dostosowania dawki.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących lek zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię; należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów albo obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
