Carmustine Accord (100 mg, 1 fiol. proszku + 1 fiol. 3 ml rozp., proszek i rozp. do sporz. konc. roztw. do inf.)
Skład
1 fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny. Preparat zawiera etanol bezwodny.
Forma leku
proszek i rozp. do sporz. konc. roztw. do inf.
Działanie
Karmustyna jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA. Karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi po podaniu dożylnym – już po 15 min nie wykrywa się niezmienionej substancji. Ze względu na dobrą rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji przy fizjologicznym pH, karmustyna bardzo dobrze przenika przez barierę krew-mózg. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo‑rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż zmierzony w tym samym czasie w osoczu. Kinetyka karmustyny u ludzi charakteryzuje się modelem dwukompartmentowym. Po wlewie dożylnym trwającym 1 h stężenie karmustyny w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. T0,5 α wynosi 1-4 min, a T0,5 β wynosi 18-69 min. Przyjmuje się, że metabolity karmustyny są odpowiedzialne za jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne. Ok. 60-70% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 h, a ok. 10% jako CO2 przez drogi oddechowe. Los pozostałych 20–30% jest nieokreślony.
Wskazania
Karmustyna jest wskazana do stosowania u osób dorosłych w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny): guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak) i przerzuty do mózgu; terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina; nowotwory przewodu pokarmowego; czerniak złośliwy w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi; jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne nitrozomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka depresja szpiku kostnego. Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek. Dzieci i młodzież. Karmienie piersią.
Środki ostrożności
Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia. Częstość działania niepożądanego wydaje się być zależna od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200-1500 mg/m2 pc. wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie RTG klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) <70%. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan, cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan lub CBV: cykofosfamid, karmustyna i etopozyd). Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m2) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle ryzyka. Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia zakażeń, toksycznego działania na serce, wątrobę, układ pokarmowy i nerki, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia). Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia. Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako działanie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami. Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała. Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej 6 tyg. po podaniu dawki leku. W przypadku zmniejszonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować (pole Dawkowanie). Czynność wątroby, nerek i płuc należy regularnie kontrolować podczas leczenia. Dawek wielokrotnych karmustyny nie należy podawać częściej niż co 6 tyg. Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, w związku z czym należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek. Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 2,37 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce rozpuszczalnika o pojemności 3 ml. Podanie dawki leku wynoszącej 600 mg/m2 osobie dorosłej o mc. 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 365,66 mg/kg etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o ok. 60,94 mg/100 ml. Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 ml. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Ponieważ lek ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 1-2 h, działanie alkoholu może być ograniczone.
Ciąża i laktacja
Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego leku w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem działań toksycznych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karmustyny należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania leku oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn. Należy poinformować mężczyzn o potencjalnym ryzyku niepłodności i zalecić im uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia karmustyną.
Działania niepożądane
Bardzo często: supresja szpiku kostnego, ataksja, zawroty głowy, ból głowy, toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków siatkówkowych, niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami), zapalenie żył, toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonego leczenia i w skumulowanej dawce), zapalenie płuc, możliwość wywoływania wymiotów,
nudności i wymioty (nasilone), zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym (zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia preparatu), przebarwienia, przemijające (w razie przypadkowego kontaktu ze skórą). Często: ostra białaczka, dysplazja szpiku kostnego (po długotrwałym stosowaniu), niedokrwistość, encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę), jadłowstręt, zaparcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, hepatotoksyczność (odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu leku (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się: odwracalnym podwyższeniem stężenia bilirubiny, odwracalnym podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, odwracalnym podwyższeniem aktywności AspAT), łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1-2 h), reakcja w miejscu wstrzyknięcia, Rzadko: choroba zarostowa żył (podczas leczenia dużymi dawkami), włóknienie śródmiąższowe (podczas leczenia małymi dawkami), toksyczność nerkowa, ginekomastia. Częstość nieznana: zakażenia oportunistyczne (łącznie z prowadzącymi do zgonu), bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”, tachykardia, zagrożenie wynaczynieniem (substancja powodująca powstawanie pęcherzy), niepłodność, teratogeneza, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia).
Interakcje
W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania. Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego,zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny). Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny). Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym. Dawki początkowe: zalecana dawka leku stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 pc. dożylnie co 6 tyg. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 pc. w dwóch kolejnych dniach. Gdy karmustynę stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej. Monitorowanie i kolejne dawki. Kolejny kurs leczenia karmustyną można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą do akceptowalnych wartości (liczba płytek krwi >100 000/mm3, leukocytów >4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu 6 tyg. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem 6 tyg. ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej. Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek: najmniejsza wartość po poprzedniej dawce: leukocyty: >4000 mm3; płytki krwi: >100 000 mm3 – procent poprzedniej dawki do podania: 100%; leukocyty: 3000-3999 mm3; płytki krwi: 75 000-99 999 mm3 – 100% poprzedniej dawki do podania; leukocyty: 2000-2999 mm3; płytki krwi: 25 000-74 999 mm3 – 70% poprzedniej dawki do podania; leukocyty: <2000 mm3; płytki krwi: <25 000 mm3 – 50% poprzedniej dawki do podania. W przypadkach, gdy najmniejsza wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi <25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki). Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać. Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300-600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, w szczególności należy rozpoczynać podawanie leku od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi preparatami. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować czynność nerek, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę karmustyny należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej. Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku <18 lat ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej. Sposób podania. Do podania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. Odtwarzając proszek za pomocą dostarczonego sterylnego rozpuszczalnika (3 ml fiolka) należy przygotować roztwór, a następnie dodać dodatkowe 27 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania żółtawego roztworu podstawowego. Roztwór podstawowy należy dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu NaCl do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie 1 do 2 h, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż 1 h – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że ilość alkoholu zawarta w tym preparacie może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
