CellCept (1 g/5 ml, but. 110 g, proszek do sporz. zaw. doustnej)
Skład
1 kaps. zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. 1 tabl. powl. zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 1 g mykofenolanu mofetylu; zawiesina zawiera parahydroksybenzoesan metylu, aspartam i sorbitol.
Forma leku
proszek do sporz. zaw. doustnej
Działanie
Lek immunosupresyjny. Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy – dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty, niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen. Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu wchłania się szybko i prawie całkowicie (biodostępność ok. 94%), a następnie jest całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu – MPA. Immunosupresyjne działanie leku jest skorelowane ze stężeniem MPA. W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego, po ok. 6-12 h od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA we krwi. MPA wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o ok. 30% mniejsze i wartości Cmax o ok. 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 mies. po przeszczepieniu). MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy do nieaktywnego fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). Wydalanie zachodzi z moczem (93%) – głównie w postaci MPAG; częściowo z kałem (6%).
Wskazania
Profilaktyka ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 18 lat).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności; leczenia mykofenolanem mofetylu u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego. Okres karmienia piersią.
Środki ostrożności
U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry. Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długim czasem leczenia niż z podawaniem określonego leku. W celu zmniejszenia ryzyka nowotworu skóry zaleca się ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy. Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Zgłaszano przypadki rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych. Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem. Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Pacjentów otrzymujących lek należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym leczeniem, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni mykofenolanem mofetylu w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 103/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Nie wiadomo, w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu. Należy poinformować pacjentów otrzymujących lek o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia preparatem. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Podawanie leku wiązało się ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, leczenie powinno być stosowane ze szczególną ostrożnością. Mykofenolan jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera. Interakcje. Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny, na inne leki pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Leki, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie mykofenolanu w osoczu i jego skuteczność. Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem. W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczonych antybiotykami, po dodaniu lub odstawieniu leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologii krwi co tydzień w pierwszym miesiącu, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc w pierwszym roku. Jeśli wystąpi neutropenia, właściwe może być przerwanie lub zakończenie podawania mykofenolanu mofetylu; zaburzenia żołądka i jelit, w tym biegunka i wymioty. Leczenie należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego. U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Leczenie jest przeciwwskazane w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan mofetylu zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia i przez co najmniej 6 tyg. po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu mofetylu. Substancje pomocnicze. Proszek do sporz. zawiesiny doust. zawiera: parahydroksybenzoesan metylu (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego); aspartam – należy zachować ostrożność w przypadku podawania leku pacjentom z fenyloketonurią; sorbitol – pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolicznymi przebiegającymi z nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego leku. Lek w każdej postaci doustnej zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że uznaje się go za zasadniczo „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Istnieją przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych w przypadku stosowania mykofenolanu mofetylu w ciąży. Należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mykofenolan mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w ciąży, chyba, że nie jest dostępna odpowiednia alternatywna metoda zapobiegania odrzucenia przeszczepu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni używać prezerwatyw podczas leczenia mężczyzny oraz przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowani o ryzyku utraty ciąży i ryzyku wystąpieniu wad wrodzonych oraz muszą uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Mykofenolan mofetylu jest substancją o silnym działaniu teratogennym; podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego, zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego); wady twarzy (np. rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny); nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca (np. ubytki przegrody przedsionka i komory); wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego (np. rozszczep kręgosłupa); nieprawidłowości nerek. Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Ograniczone dane wskazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie leczenia jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią. Płodność. Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
Działania niepożądane
Do najważniejszych działań niepożądanych występujących w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty. Przeszczepienie nerki. Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, niedokrwistość, hipercholesterolemia, ból głowy, nadciśnienie, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, krwiomocz, osłabienie, obrzęk, gorączka. Często: zakażenia grzybicze, łagodny nowotwór skóry, nowotwór, rak skóry, krwawy wylew podskórny, leukocytoza, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość, kwasica, hiperglikemia, hiperkaliemia, hiperlipidemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, dna moczanowa, zmniejszenie masy ciała, stan splątania, depresja, bezsenność, lęk, zawroty głowy, hipertonia, parestezje, senność, drżenie, drgawki, tachykardia, hipotensja, zakrzepica żylna, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, uczucie rozdęcia brzucha, zapalenie okrężnicy, zmniejszone łaknienie, zapalenie przełyku, wzdęcia, zapalenie żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód przewodu pokarmowego, przerost dziąseł, niedrożność jelita, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, trądzik, łysienie, wysypka, przerost skóry, bóle stawów, osłabienie mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zaburzenia czynności nerek, dreszcze, przepuklina, złe samopoczucie, ból w miejscu podania. Niezbyt często: zakażenia pierwotniacze, chłoniak, choroba limfoproliferacyjna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, niewydolność szpiku kostnego, chłoniak rzekomy, pobudzenie, nietypowe myślenie, zaburzenia smaku, torbiel limfatyczna, rozstrzenie oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc, odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej, zapalenie trzustki, nadwrażliwość, hipogammaglobulinemia, żółtaczka, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo. Bardzo rzadko: zwłóknienie płuc. Przeszczepienie wątroby. Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe, niedokrwistość, leukocytoza, leukopenia, małopłytkowość, hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia, stan splątania, depresja, bezsenność, lęk, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, drżenie, tachykardia, nadciśnienie, hipotensja, kaszel, duszność, wysięk opłucnowy, uczucie rozdęcia brzucha, ból brzucha, zaparcie, zmniejszone łaknienie, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zaburzenia czynności nerek, osłabienie, dreszcze, obrzęk, przepuklina, ból w miejscu podania, gorączka. Często: łagodny nowotwór skóry, nowotwór, krwawy wylew podskórny, pancytopenia, kwasica, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hiperurykemia, dna moczanowa, zmniejszenie masy ciała, pobudzenie, nietypowe myślenie, hipertonia, senność, drgawki, zakrzepica żylna, rozszerzenie naczyń, zapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód przewodu pokarmowego, przerost dziąseł, niedrożność jelita, owrzodzenie ust, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, nadwrażliwość, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, żółtaczka, trądzik, łysienie, przerost skóry, bóle stawów, osłabienie mięśni, krwiomocz, złe samopoczucie. Niezbyt często: zakażenia pierwotniacze, chłoniak, choroba limfoproliferacyjna, rak skóry, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, niewydolność szpiku kostnego, chłoniak rzekomy, zaburzenia smaku, torbiel limfatyczna, rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie płuc, odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo. Bardzo rzadko: choroba śródmiąższowa płuc, hipogammaglobulinemia. Przeszczepienie serca. Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe, niedokrwistość, krwawy wylew podskórny, leukocytoza, leukopenia, małopłytkowość, kwasica, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperkaliemia, hiperlipidemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperurykemia, dna moczanowa, stan splątania, depresja, bezsenność, pobudzenie, lęk, zawroty głowy, ból głowy, hipertonia, parestezje, senność, drżenie, tachykardia, nadciśnienie, hipotensja, rozszerzenie naczyń, kaszel, duszność, wysięk opłucnowy, ból brzucha, zaparcie, zmniejszone łaknienie, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, trądzik, wysypka, przerost skóry, bóle stawów, osłabienie mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, krwiomocz, zaburzenia czynności nerek, osłabienie, dreszcze, obrzęk, przepuklina, ból w miejscu podania, gorączka. Często: łagodny nowotwór skóry, nowotwór, rak skóry, chłoniak rzekomy, hipokalcemia, hipofosfatemia, zmniejszenie masy ciała, nietypowe myślenie, drgawki, zaburzenia smaku, zakrzepica żylna, uczucie rozdęcia brzucha, zapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku, odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej, zapalenie żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód przewodu pokarmowego, przerost dziąseł, niedrożność jelita, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, nadwrażliwość, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, żółtaczka, łysienie, złe samopoczucie. Niezbyt często: zakażenia pierwotniacze, chłoniak, choroba limfoproliferacyjna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, torbiel limfatyczna, rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo. Bardzo rzadko: choroba śródmiąższowa płuc, hipogammaglobulinemia. U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej zwiększa się ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry. U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego. Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. Zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC. Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków. Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów. Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zgłaszano zaburzenia żołądka i jelit jak: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem preparatu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych. Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. U pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w I trymestrze ciąży zgłaszano przypadki samoistnego poronienia. Zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na preparat w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu leku do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu leku. Dzieci i młodzież. Pacjenci pediatryczni po przeszczepieniu nerki (dawkowanie ustalane w oparciu o wiek/pc. [600 mg/m2 pc., do 1 g/m2 dwa razy na dobę]): <6 lat: Bardzo często: zakażenia i zarażenia pasożytnicze (48,5%), leukopenia (30,3%), niedokrwistość (51,5%), biegunka (87,9%), wymioty (69,7%); 6-11 lat: Bardzo często: zakażenia i zarażenia pasożytnicze (44,1%), leukopenia (29,4%), niedokrwistość (32,4%), biegunka (67,6%), wymioty (44,1%); 12-18 lat: Bardzo często: zakażenia i zarażenia pasożytnicze (51,5%), leukopenia (12,1%), niedokrwistość (27,3%), biegunka (30,3%), wymioty (36,4%). Bardzo ograniczone dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu wskazują na większą częstość występowania u pacjentów w wieku <6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami następujących zdarzeń niepożądanych: chłoniaki i inne nowotwory złośliwe, szczególnie potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna u pacjentów po przeszczepieniu serca; zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym niedokrwistość i neutropenia u pacjentów po przeszczepieniu serca. Dotyczy to dzieci w wieku <6 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami oraz w porównaniu z dziećmi i młodzieżą z grupy biorców przeszczepów wątroby/nerek; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka i wymioty. Pacjenci <2 lat po przeszczepieniu nerki mogą być bardziej narażeni na zakażenia i zdarzenia w obrębie układu oddechowego w porównaniu ze starszymi pacjentami. Jednak dane te należy interpretować ostrożnie z uwagi na bardzo ograniczoną liczbę zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu dotyczących tych samych pacjentów cierpiących na wiele zakażeń. W razie wystąpienia działań niepożądanych można rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli będzie to konieczne klinicznie. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których mykofenolan mofetylu stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
Interakcje
Nie stosować preparatu z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Stosowanie z acyklowirem powoduje zwiększenie stężenia acyklowiru we krwi (zmiany farmakokinetyki MPAG – fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego, są minimalne i nie mają znaczenia klinicznego); ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Stosowanie z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu i glinu; inhibitory pompy protonowej, w tym lanzoprazol i pantoprazol) powoduje zmniejszenie ekspozycji kwasu mykofenolowego – MPA; jednak nie obserwowano różnic w odsetku odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących preparat równocześnie z tymi lekami i bez tych leków. Stosowanie z lekami, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) może potencjalnie zmniejszać skuteczność mykofenolanu mofetylu; zachować ostrożność. Cyklosporyna wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem oraz cyklosporyną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki pozbawione tego wpływu, takiej jak syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu. I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie cyklosporyny na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. U biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o ok. 50%; ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA, nie są konieczne zmiany dawkowania leku, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Nie zaobserwowano interakcji w skojarzonym podaniu leku z norfloksacyną lub metronidazolem. Skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki leku. Nie obserwowano wpływu trimetoprimu/sulfametoksazolu na biodostępność MPA. Jednoczesne podawanie leków hamujących glukuronidację MPA może zwiększać jego ekspozycję; zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie. Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC0-∞) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5`difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9); jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkuje zmniejszeniem stężeń MPA o ok. 30% (nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji). Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu oraz gancyklowiru (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) powoduje zwiększenie stężenia MPAG, jak również gancyklowiru we krwi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu, jednak u chorych z niewydolnością nerek otrzymujących preparat i gancyklowir lub jego prolek – walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Mykofenolan mofetylu nie wpływa w istotnym stopniu na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych. U pacjentów nieprzyjmujących cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18-70% ekspozycję na MPA; należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolany mofetylu, w celu utrzymania efektu klinicznego. Stosowanie z sewelamerem powoduje zmniejszenie Cmax i AUC MPA odpowiednio o 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu); pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej 1 h przed zażyciem lub 3 h po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania preparatu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z takrolimusem lub syrolimusem. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie preparatu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu, jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g 2 razy na dobę) pacjentom otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki preparat wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu. Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną; wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Stosowanie z probenecydem powoduje 3-krotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG we krwi lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego drogą sekrecji cewkowej.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dorośli. Przeszczepienie nerki: podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 72 h po transplantacji. Zalecana dawka wynosi 1 g dwa razy na dobę (2 g/dobę). Przeszczepienie serca: leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Przeszczepienie wątroby: przez pierwsze 4 dni po transplantacji wątroby należy stosować leczenie dożylną postacią mykofenolanu mofetylu, wprowadzając postać doustną mykofenolanu mofetylu, gdy tylko będzie to tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 18 lat). Informacje dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży zawarte w tym punkcie odnoszą się do wszystkich doustnych postaci preparatów zawierających mykofenolan mofetylu. Nie należy zamieniać różnych postaci doustnych bez nadzoru klinicznego. Zalecana dawka początkowa mykofenolanu mofetylu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów nerek, serca i wątroby wynosi 600 mg/m2 pc., podawane doustnie, dwa razy na dobę (początkowa całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 2 g lub 10 ml zawiesiny doustnej). Dawkę i postać leku należy ustalać indywidualnie na podstawie oceny klinicznej. Jeśli zalecana dawka początkowa jest dobrze tolerowana, ale nie pozwala osiągnąć klinicznie wystarczającej immunosupresji u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca lub wątroby, dawkę można zwiększyć do 900 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (maksymalna całkowita dawka dobowa 3 g lub 15 ml zawiesiny doustnej). Zalecana dawka podtrzymująca u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki wynosi 600 mg/m2 dwa razy na dobę (maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2 g lub 10 ml zawiesiny doustnej). U pacjentów niezdolnych do połknięcia kapsułek ani tabletek i (lub) z pc. <1,25 m2 powinien być stosowany mykofenolan mofetylu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na zwiększone ryzyko zadławienia. Pacjenci, których pc. wynosi od 1,25 do 1,5 m2, mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjenci, którzy mają pc. >1,5 m2, mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach lub tabletkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej niektóre działania niepożądane występują z większą częstością niż u dorosłych, dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu. Dorośli. Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie leczenia. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież. Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Szczególne grupy pacjentów. Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (GFR <25 ml/min/1,73 m2), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Sposób podania. W razie potrzeby proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać przez sondę nosowo-żołądkową o wielkości co najmniej 8 French (wewnętrzna średnica ≥1,7 mm). Ze względu na wykazane u szczurów i królików teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu, należy zachować ostrożność by nie doszło do kontaktu skóry/błon śluzowych z zawartością uszkodzonych kapsułek, tabletek, suchego proszku lub przygotowanej zawiesiny. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
Uwagi
Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ lek może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
