Coatoris (10 mg+80 mg, 30 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Lek zawiera laktozę.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek hipolipemizujący – połączenie ezetymibu z atorwastatyną, dwóch substancji zmniejszające stężenie lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. Połączenie ezetymib + atorwastatyna powoduje zmniejszenie zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu z lipoprotein o gęstości innej niż duża (nie-HDL-C), a także powoduje zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu. Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego tempo syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm lipoprotein frakcji LDL. Zmniejsza wytwarzanie oraz liczbę cząstek lipoprotein frakcji LDL. Jej działanie prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek lipoprotein frakcji LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Stosowanie leku złożonego ezetymib + atorwastatyna cechuje równoważność biologiczna z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w tabletkach. Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie Cmax w osoczu występują w ciągu 1-2 h w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 h w przypadku ezetymibu. Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając Cmax w osoczu w ciągu 1-2 h. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi ok. 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA – ok. 30%. Za małą ogólnoustrojową dostępność odpowiada eliminacja leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybki metabolizm w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu są wiązane przez białka osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% oraz 88-92%. Atorwastatyna jest wiązana z białkami osocza w ≥98%. Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. T0,5 ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 h. Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji, które są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. Ok. 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Po podaniu doustnym ezetymibu w stolcu i w moczu wydala się odpowiednio ok. 78% i 11%. Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni T0,5 w fazie eliminacji wynosi ok 14 h. T0,5 działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi ok. 20-30 h ze względu na udział czynnych metabolitów.
Wskazania
Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ACS), zarówno u pacjentów leczonych statyną, jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. Leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią bądź mieszaną hiperlipidemią, w przypadku których odpowiednie jest stosowanie leków złożonych: pacjenci z nieodpowiednią kontrolą choroby przyjmujący statyny w monoterapii; pacjenci leczeni już statynami i ezetymibem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH). Leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, utrzymująca się, zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczająca 3-krotnie GGN. Pacjenci otrzymujący leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży.
Środki ostrożności
Miopatia i (lub) rabdomioliza. Przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: zaburzenie czynności nerek, niedoczynność tarczycy, podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (>70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (u pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy; polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT); u tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie; nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności). W powyższych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza >5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W trakcie leczenia. Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia preparatem. Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania leku, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca >5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania preparatu lub wprowadzenie innego leku zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego >10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Ze względu na zawartość atorwastatyny w preparacie, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi lekami, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia. Jeśli równoczesne podawanie tych leków wraz z lekiem Coatoris jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują leki powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka leku Coatoris. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową leku Coatoris. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie ezetymibu z atorwastatyną i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Daptomycyna. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z leków podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów. Miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis) i miastenia oczna. W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Wpływ na wątrobę. W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3-krotność GGN). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Lek powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. Fibraty. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania leku z fibratami. Cyklosporyna. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia ezetymibem z atorwastatyną w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie ezetymibem z atorwastatyną i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny. Leki przeciwzakrzepowe. W przypadku włączenia ezetymibu z atorwastatyną do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR. Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL). W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego. Śródmiąższowa choroba płuc. W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca. Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę – nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę i uznawany jest za wolny od sodu.
Ciąża i laktacja
Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji. Lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie preparatem należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy kobieta nie jest w ciąży. Stosowanie leku jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Ezetymib nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów.
Działania niepożądane
Często: biegunka, ból mięśni. Niezbyt często: grypa, depresja, bezsenność, zaburzenia snu, zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy, parestezja, rzadkoskurcz zatokowy, uderzenia gorąca, duszność, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, rozdęcie brzucha, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, częste wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, dyskomfort w obrębie żołądka, trądzik, pokrzywka, ból stawów, ból pleców, zmęczenie mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyn, osłabienie, uczucie zmęczenia, ogólne złe samopoczucie, obrzęki, zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, małopłytkowość, reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka, zmniejszenie apetytu, jadłowstręt, hiperglikemia, hipoglikemia, koszmary senne, niedoczulica, utrata pamięci, neuropatia obwodowa, miastenia rzekomoporaźna, niewyraźne widzenie, zaburzenia wzroku, miastenia oka, szumy uszne, utrata słuchu, nadciśnienie, kaszel, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie, wymioty, suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego, łysienie, wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, miopatia/rabdomioliza; zerwanie mięśni; schorzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem, ból szyi, obrzęk stawów, zapalenie mięśni, zespół toczniopodobny, immunozależna miopatia martwicza, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, gorączka, obecność białych krwinek w moczu. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem z atorwastatyną. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne; bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego; cukrzyca – częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).
Interakcje
Leki lub preparaty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Równoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania atorwastatyny z innymi lekami, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny. Wpływ innych leków na Coatoris. Ezetymib. Równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o ok. 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania leku Coatoris do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji. W badaniu przeprowadzonym w grupie 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z CCr >50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres 2,3-7,9) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii. W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych leków, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie 12 zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10-51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem leku Coatoris w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie te leki należy monitorować stężenia cyklosporyny. Równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania preparatu fibratami. Atorwastatyna. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, typranawiru itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z preparatem, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej preparatu. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a równoczesne podawanie z lekiem Coatoris może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej leku Coatoris. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie; w związku z tym dawka leku Coatoris nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami CYP3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja CYP3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie leku Coatoris z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki leku Coatoris oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Gemfibrozyl/ pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o ok. 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez względu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny. Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania leku Coatoris u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z lekiem Coatoris, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już lek Coatoris w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ podawanych równocześnie leków na farmakokinetykę atorwastatyny, zalecenia kliniczne. Typranawir 500 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 8 dni (dni 14. do 21.) + atorwastatyna 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20 – 9,4-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg leku Coatoris na dobę, zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 28 dni – 8,7-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg leku Coatoris na dobę, zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Lopinawir 400 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + atorwastatyna 20 mg raz na dobę przez 4 dni – 5,9-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 20 mg. Klarytromycyna 500 mg 2 razy na dobę przez 9 dni + atorwastatyna 80 mg raz na dobę przez 8 dni – 4,4-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 20 mg. Sakwinawir 400 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 300 mg 2 razy na dobę, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg 2 razy na dobę w dniu 8., od 5. do 18. dnia, 30 min. po podaniu atorwastatyny + atorwastatyna 40 mg raz na dobę przez 4 dni – 3,9-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 40 mg. Darunawir 300 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 9 dni + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 dni – 3,3-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 40 mg. Itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 4 dni + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – 3,3-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 40 mg. Fosamprenawir 700 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 dni – 2,5-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 40 mg. Fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 dni – 2,5-krotny wzrost AUC atorwastatyny – w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących leku Coatoris, zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek przekraczających 10 mg + 40 mg. Nelfinawir 1250 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 28 dni – 1,7-krotny wzrost AUC atorwastatyny – brak szczególnych zaleceń. Sok grejpfrutowy, 240 ml raz na dobę + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 37% – nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z zażywaniem preparatu. Diltiazem 240 mg raz na dobę przez 28 dni + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 51% – po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 7 dni + atorwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 33% – zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg (pojedyncza dawka) + atorwastatyna 80 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 18% – brak szczególnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg 4 razy na dobę przez 2 tyg. + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 tyg. – AUC atorwastatyny bz. – brak szczególnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml 4 razy na dobę przez 2 tyg. + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 tyg. – zmniejszenie AUC atorwastatyny o 35% – brak szczególnych zaleceń. Efawirenz 600 mg raz na dobę przez 14 dni + atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 3 dni – zmniejszenie AUC atorwastatyny o 41% – brak szczególnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 7 dni (podawana równocześnie) + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 30% – jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie obu leków z prowadzeniem monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 5 dni (dawki podawane oddzielnie) + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – zmniejszenie AUC atorwastatyny o 80% – jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie obu leków z prowadzeniem monitorowania klinicznego. Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 35% – połączenie niezalecane. Fenofibrat 160 mg razyna dobę przez 7 dni + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – wzrost AUC atorwastatyny o 3% – połączenie niezalecane. Boceprewir 800 mg 3 razy na dobę przez 7 dni + atorwastatyna 40 mg (pojedyncza dawka) – 2,3-krotny wzrost AUC atorwastatyny – zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów, nie należy przekraczać dawki dobowej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę przez 13 dni + atorwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) – 1,94-krotny wzrost AUC atorwastatyny – nie należy przekraczać dawki dobowej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę przez 7 dni + atorwastatyna 10 mg przez 7 dni – 8,3-krotny wzrost AUC atorwastatyny – przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir. Wpływ leku Coatoris na farmakokinetykę innych leków. Ezetymib. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. Równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości INR w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania leku Coatoris do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR. Atorwastatyna. Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o ok. 1,7 s w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania leku Coatoris, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki leku Coatoris lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.
Dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie). Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania leku. Zakres dawek wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę leku należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tyg. lub dłuższych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Dawka wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Lek może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne. Równoczesne stosowanie z innymi lekami. Lek należy podawać ≥2 h przed lub ≥4 h po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z lekiem Coatoris, dawka leku nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Sposób podania. Lek można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków. Ponieważ tabletka nie ma linii podziału, należy ją połykać w całości i nie dzielić.
Uwagi
Lek wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
