Enhertu (100 mg, 1 fiolka, proszek do sporz. konc. roztw. do inf.)
Skład
1 fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg trastuzumabu derukstekanu. Po rekonstytucji 1 fiolka z 5 ml roztworu zawiera 20 mg/ml trastuzumabu derukstekanu. Trastuzumab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ADC), który zawiera humanizowane przeciwciało monoklonalne (mAb) anty-HER2 IgG1 o tej samej sekwencji aminokwasowej co trastuzumab, wytwarzane przez komórki ssacze (komórki jajnika chomika chińskiego), kowalencyjnie związane z DXd, pochodną eksatekanu i inhibitorem topoizomerazy I, poprzez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Około 8 cząsteczek derukstekanu jest przyłączonych do każdej cząsteczki przeciwciała. Każda 100 mg fiolka zawiera 1,5 mg polisorbatu 80 (E433).
Forma leku
proszek do sporz. konc. roztw. do inf.
Działanie
Trastuzumab derukstekan jest koniugatem leku z przeciwciałem ukierunkowanym na HER2. Przeciwciało jest humanizowaną immunoglobuliną IgG1 anty-HER2 przyłączoną do derukstekanu, inhibitora topoizomerazy I (DXd), związaną przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Koniugat przeciwciała z lekiem jest stabilny w osoczu. Funkcją części przeciwciała jest wiązanie się z HER2 ulegającym ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Po związaniu kompleks trastuzumab derukstekan ulega internalizacji i wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu łącznika przez enzymy lizosomalne, które ulegają wzmożonej aktywności w komórkach nowotworowych. Po uwolnieniu, DXd po przejściu przez błonę, powoduje uszkodzenie DNA i apoptotyczną śmierć komórki. DXd, pochodna eksatekanu, jest około 10 razy silniejsza niż SN-38 – aktywny metabolit irynotekanu. Badania in vitro wskazują, że ta część trastuzumabu derukstekanu, którą stanowi przeciwciało, i która ma taką samą sekwencję aminokwasów jak trastuzumab, również wiąże się z receptorem FcγRIIIa i dopełniaczem C1q. Przeciwciało pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2. Ponadto przeciwciało hamuje sygnalizację poprzez szlak kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3 K) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2. W warunkach in vitro średnie wiązanie DXd z białkami ludzkiego osocza wynosiło ok. 97%. Trastuzumab derukstekan podlega wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu przez enzymy lizosomalne w celu uwolnienia DXd. Oczekuje się, że humanizowane przeciwciało monoklonalne HER2 IgG1 zostanie zdegradowane na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. Badania metabolizmu in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że DXd jest metabolizowany głównie przez szklaki oksydacyjne przy udziale CYP3A4. Po dożylnym podaniu trastuzumabu derukstekanu pacjentom z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, rakiem piersi z niską ekspresją HER2 z przerzutami lub NDRP z mutacją w genie HER2 klirens trastuzumabu derukstekanu w populacji objętej analizą farmakokinetyczną obliczono jako 0,4 l/dobę, a klirens DXd wyniósł 18,4 l/h. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego klirens trastuzumabu derukstekanu był o 20% wyższy niż u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami. W cyklu 3 pozorny T0,5 w fazie eliminacji trastuzumabu derukstekanu i uwolnionego DXd wynosił ok. 7 dni. Obserwowano umiarkowaną kumulację (ok. 35% w cyklu 3 w porównaniu z cyklem 1) trastuzumabu derukstekanu.
Wskazania
Rak piersi. HER2-dodatni rak piersi. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, nieoperacyjnym lub przerzutowym, którzy otrzymali wcześniej jeden lub więcej schematów leczenia opartych na anty-HER2. Rak piersi z niską i bardzo niską ekspresją HER2. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi: z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+) i z niską lub bardzo niską ekspresją HER2, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię hormonalną we wskazaniu przerzutowym i którzy nie kwalifikują się do terapii hormonalnej jako kolejnej linii leczenia; z niską ekspresją HER2, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię we wskazaniu przerzutowym lub u których doszło do nawrotu choroby w okresie otrzymywania chemioterapii adjuwantowej lub w ciągu 6 mies. od jej zakończenia. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją aktywującą w genie HER2 (ERBB2), którzy wymagają ogólnoustrojowego leczenia po chemioterapii opartej na pochodnych platyny w skojarzeniu z immunoterapią lub bez immunoterapii. Rak żołądka. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ), którzy otrzymali wcześniej schemat leczenia oparty na trastuzumabie.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Aby zapobiec błędom dotyczącym leku, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest trastuzumab derukstekan, a nie trastuzumab czy trastuzumab emtanzyna. Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc i (lub) nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Obserwowano przypadki zakończone zgonem. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłaszanie kaszlu, duszności, gorączki i (lub) wszelkich nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Oznaki śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy niezwłocznie zbadać. Pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy ocenić za pomocą obrazowania radiograficznego, najlepiej tomografii komputerowej (TK). Należy rozważyć konsultację z pulmonologiem. W przypadku bezobjawowej (stopnia 1.) śródmiąższowej choroby płuc lub bezobjawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć leczenie kortykosteroidami (np. ≥0,5 mg/kg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika). Podawanie leku należy wstrzymać do czasu powrotu do stopnia 0. i można je wznowić zgodnie z wytycznymi z pola dawkowanie. W przypadku objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub objawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (≥stopnia 2.) należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami (np. ≥1 mg/kg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika) i kontynuować przez co najmniej 14 dni, a następnie stopniowo odstawiać przez co najmniej 4 tyg. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których stwierdzono objawową (≥stopnia 2.) śródmiąższową chorobę płuc lub objawowe nieinfekcyjne zapalenie płuc. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub nieinfekcyjnym zapaleniem płuc w wywiadzie lub pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc i powinni być starannie monitorowani. Zgłaszano przypadki neutropenii, w tym przypadki gorączki neutropenicznej zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem stosowania leku i przed podaniem każdej dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy wykonać pełną morfologię krwi. W oparciu o nasilenie neutropenii może być konieczne przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki leku. W trakcie stosowania terapii anty-HER2 obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz w regularnych odstępach czasu podczas leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, należy wykonywać standardowe badania czynności serca (echokardiogram lub badanie MUGA [wielobramkowa angiografia radioizotopowa]) w celu oceny LVEF. W przypadku zmniejszenia LVEF należy leczenie przerywać. W przypadku stwierdzenia LVEF poniżej 40% lub bezwzględnego zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej o ponad 20% należy trwale odstawić lek. Preparat należy trwale odstawić u pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF). Toksyczne działanie na zarodek i płód. Lek może spowodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Stosowanie trastuzumabu, antagonisty receptora HER2, w okresie ciąży powodowało przypadki małowodzia, objawiające się śmiertelną hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi i zgonem noworodka. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, inhibitor topoizomerazy I, składnik leku, DXd, może również powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania leku sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Należy zalecić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem i przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm i wydalanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji inhibitora topoizomerazy I, DXd, lek należy podawać ostrożnie pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ciąża i laktacja
Nie zaleca się podawania leku kobietom w ciąży (brak badań), a pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu przed zajściem w ciążę. Kobiety, które zajdą w ciążę, muszą natychmiast skontaktować się z lekarzem. U kobiet, które zajdą w ciążę podczas leczenia preparatem lub w ciągu 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku, zaleca się ścisłe monitorowanie. Trastuzumab, antagonista receptora HER2, może jednak spowodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu, stosowanie trastuzumabu w okresie ciąży powodowało przypadki małowodzia, objawiającego się w niektórych przypadkach śmiertelną hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi i zgonem noworodka. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, inhibitor topoizomerazy I, składnik leku, DXd, może również powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Nie wiadomo, czy trastuzumab derukstekan przenika do mleka ludzkiego. Ludzka immunoglobulina IgG wydzielana jest do mleka kobiecego, a możliwość wchłaniania i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia nie jest znana. Z tego względu kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia preparatem ani przez 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania leku należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia preparatem i przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wyniki badań toksyczności na zwierzętach wykazały, że lek może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność samców. Nie wiadomo, czy trastuzumab derukstekan lub jego metabolity znajdują się w osoczu nasienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady w zakresie przechowywania nasienia. Mężczyźni nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Działania niepożądane
Działania niepożądane u pacjentów leczonych trastuzumabem derukstekanem w dawce 5,4 mg/kg w różnych rodzajach guzów. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (obejmujące: grypę, choroby grypopodobne, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie krtani i zakażenie górnych dróg oddechowych), niedokrwistość (obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i zmniejszenie hematokrytu), neutropenia (obejmuje: neutropenię i zmniejszoną liczbę neutrofili), małopłytkowość (obejmuje: małopłytkowość i zmniejszoną liczbę płytek krwi), leukopenia (obejmuje: leukopenię i zmniejszoną liczbę białych krwinek), hipokaliemia (obejmuje: hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi), zmniejszenie łaknienia, ból głowy (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: ból głowy, zatokowy ból głowy i migrenę), śródmiąższowa choroba płuc (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, śródmiąższowa choroba płuc obejmuje zdarzenia, które zostały uznane za śródmiąższową chorobę płuc: ostrą niewydolność oddechową (n = 2), zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 2), rozstrzenie oskrzeli (n = 1), progresję choroby (n = 1), zakażenie dolnych dróg oddechowych (n = 1), zapalenie płuc z nadwrażliwości (n = 1), idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (n = 1), śródmiąższową chorobę płuc (n = 109), zapalenie dolnych dróg oddechowych (n = 1), zaburzenie płucne (n = 1), nacieki w płucach (n = 1), zacienienie płuc (n = 4), zapalenie naczyń chłonnych (n = 1), organizujące się zapalenie płuc (n = 9), zapalenie płuc (n = 9), bakteryjne zapalenie płuc (n = 2), grzybicze zapalenie płuc (n = 1), nieinfekcyjne zapalenie płuc (n = 136), zwłóknienie płuc (n = 2), masę w płucu (n = 1), toksyczność płucną (n = 3), popromienne zapalenie płuc (n = 4), niewydolność oddechową (n = 5)), kaszel, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, ból brzucha (obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej, ból żołądka i jelit, ból w jamie brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej i ból w górnej części jamy brzusznej), zapalenie jamy ustnej (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej i zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), niestrawność, zwiększona aktywność aminotransferaz (obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGTP, nieprawidłową czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby, zwiększenie wyników badania czynności wątroby i hipertransaminazemię), łysienie, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmuje: bóle pleców, bóle mięśni, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśni, ból kości, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej i dyskomfort kończyn), zmęczenie (obejmuje: astenię, zmęczenie, złe samopoczucie i letarg), gorączka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, zmniejszenie frakcji wyrzutowej obejmuje parametry laboratoryjne zmniejszenia LVEF (n = 312) i (lub) preferowane terminy obejmujące zmniejszenie frakcji wyrzutowej (n = 99), niewydolność serca (n = 5), ostrą niewydolność serca (n = 1), przewlekłą niewydolność serca (n = 1), zastoinową niewydolność serca (n = 1) i zaburzenie czynności lewej komory (n = 3)), zmniejszenie masy ciała. Często: zapalenie płuc, limfopenia (obejmuje: limfopenię i zmniejszoną liczbę limfocytów), gorączka neutropeniczna, pancytopenia (zdefiniowana jako przypadek, w którym pacjent spełnił wszystkie 3 kryteria: stężenie hemoglobiny <100 g/l i stopień ≥2 wg kryteriów CTCAE, liczba neutrofili <1,5 x 109/l i stopień ≥1 wg CTCAE oraz liczba płytek krwi <100 x 109/l i niebrakujący stopień wg CTCAE na podstawie tej samej daty pobrania próbki laboratoryjnej i (lub) preferowanego terminu pancytopenia), odwodnienie, zawroty głowy, zaburzenia smaku, suchość oka, niewyraźne widzenie (obejmuje: niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia), duszność, krwawienie z nosa, rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, wysypka (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem), świąd, hiperpigmentacja skóry (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: hiperpigmentację skóry, przebarwienie skóry i zaburzenia pigmentacji), obrzęk obwodowy, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemię, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej i zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, reakcje związane z wlewem (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, przypadki reakcji związanych z wlewem obejmują reakcję związaną z wlewem (n = 23) i nadwrażliwość (n = 2)). Niezbyt często: gorączka neutropeniczna. Działania niepożądane u pacjentów leczonych trastuzumabem derukstekanem w dawce 6,4 mg/kg w różnych rodzajach guzów. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (obejmuje: grypę, choroby grypopodobne, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie krtani i zakażenie górnych dróg oddechowych), niedokrwistość (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), neutropenia (obejmuje: neutropenię i zmniejszoną liczbę neutrofili), małopłytkowość (obejmuje: małopłytkowość i zmniejszoną liczbę płytek krwi), leukopenia (obejmuje: leukopenię i zmniejszoną liczbę białych krwinek), limfopenia (obejmuje: limfopenię i zmniejszoną liczbę limfocytów), hipokaliemia (obejmuje: hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi), zmniejszenie łaknienia, śródmiąższowa choroba płuc (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, śródmiąższowa choroba płuc obejmuje: zdarzenia ocenione jako śródmiąższowa choroba płuc: zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), śródmiąższową chorobę płuc (n = 68), zacienienia w płucu (n = 2), organizujące się zapalenie płuc (n = 4), zapalenie płuc (n = 1), nieinfekcyjne zapalenie płuc (n = 98), toksyczność płucną (n = 1), popromienne zapalenie płuc (n = 1) i niewydolność oddechową (n = 54)), kaszel, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha (obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej, ból żołądka i jelit, ból w jamie brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej i ból w górnej części jamy brzusznej), zapalenie jamy ustnej (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej), zwiększona aktywność aminotransferaz (obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGTP, nieprawidłową czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby, zwiększenie wyników badania czynności wątroby i hipertransaminazemię), łysienie, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmuje: bóle pleców, bóle mięśni, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśni, ból kości, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej i dyskomfort kończyn), zmęczenie (obejmuje: astenię, zmęczenie, złe samopoczucie i letarg), gorączka, obrzęk obwodowy, zmniejszenie frakcji wyrzutowej (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, zmniejszenie frakcji wyrzutowej obejmuje: parametry laboratoryjne zmniejszenia LVEF (n = 125) i (lub) preferowane terminy obejmujące zmniejszenie frakcji wyrzutowej (n = 20) oraz zaburzenie czynności lewej komory (n = 1), niewydolność serca (n = 2), ostrą niewydolność serca (n = 1) oraz zastoinową niewydolność serca (n = 1)), zmniejszenie masy ciała. Często: zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, pancytopenia (zdefiniowana jako przypadek, w którym pacjent spełnił wszystkie 3 kryteria: stężenie hemoglobiny <100 g/l i stopień ≥2 wg kryteriów CTCAE, liczba neutrofili <1,5 x 109/l i stopień ≥1 wg CTCAE oraz liczba płytek krwi <100 x 109/l i niebrakujący stopień wg CTCAE na podstawie tej samej daty pobrania próbki laboratoryjnej i (lub) preferowanego terminu pancytopenia), odwodnienie, zawroty głowy, ból głowy (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: ból głowy i migrenę), zaburzenia smaku, suchość oka, niewyraźne widzenie (obejmuje: niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia), duszność, krwawienie z nosa, niestrawność, rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, wysypka (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę plamistą i wysypkę ze świądem), świąd, hiperpigmentacja skóry (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje hiperpigmentację skóry i zaburzenia pigmentacji), zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, obejmuje: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemię i zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: reakcje związane z wlewem (w przypadku wszystkich rodzajów guzów, przypadki reakcji związanych z wlewem obejmują reakcję związaną z wlewem (n = 6) i nadwrażliwość (n = 1)). Wszystkie przypadki reakcji związanych z wlewem były stopnia 1. i stopnia 2.). Osoby w podeszłym wieku. W przypadku pacjentów leczonych preparatem 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 2335) 28,9% było w wieku ≥65 lat, a 6,3% było w wieku ≥75 lat. Częstsze występowanie działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowano u pacjentów w wieku ≥65 lat (48,4%) w porównaniu z pacjentami <65 lat (43,2%), co prowadziło do częstszego zakończenia leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych zakończonych zgonem wynosiła 2,4% u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz 1% u młodszych pacjentów. Spośród 1133 pacjentów leczonych preparatem 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów, 39,6% było w wieku ≥65 lat, a 7,9% było w wieku ≥75 lat. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowana u pacjentów w wieku ≥65 lat wynosiła 60,8%, a u młodszych pacjentów 61,1%. Częstsze występowanie działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (64,7%) w porównaniu z pacjentami <75 lat (61,5%). U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej występowały ciężkie działania niepożądane (34,4%) oraz zdarzenia zakończone zgonem (4,4%) w porównaniu do pacjentów w wieku <75 lat (21,2% i 1,6%). Dane umożliwiające ustalenie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
Interakcje
Jednoczesne podawanie z rytonawirem, inhibitorem OATP1B, CYP3A i P-gp, lub z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i P-gp, nie powodowało istotnego klinicznie (ok. 10-20%) zwiększenia ekspozycji na trastuzumab derukstekan lub uwolniony inhibitor topoizomerazy I, DXd. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu derukstekanu z lekami będącymi inhibitorami CYP3A, OATP1B lub transporterami P-gp.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien być przepisywany przez lekarza i podawany pod nadzorem fachowego personelu medycznego mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Aby zapobiec błędom dotyczącym leku, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest trastuzumab derukstekan, a nie trastuzumab czy trastuzumab emtanzyna. Leku nie należy zastępować trastuzumabem ani trastuzumabem emtanzyną. Wybór pacjentów. HER2-dodatni rak piersi. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem we wskazaniu raka piersi powinni mieć udokumentowany HER2-dodatni status nowotworu, zdefiniowany jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2,0 wg hybrydyzacji in situ ( ISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dokonanej przy pomocy wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Rak piersi z niską lub bardzo niską ekspresją HER2. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem powinni mieć udokumentowany status nowotworu z niską ekspresją HER2, zdefiniowany jako wynik IHC 1+ lub IHC 2+/ISH-, lub z bardzo niską ekspresją HER2, zdefiniowany jako wynik IHC 0 z wybarwieniem błony komórkowej (IHC >0<1+), zgodnie z oceną przeprowadzoną przy pomocy urządzenia IVD z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. NDRP. Pacjenci z zaawansowanym NDRP leczeni trastuzumabem derukstekanem powinni mieć mutację aktywującą w genie HER2 (ERBB2) potwierdzoną przy pomocy wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status mutacji w genie HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Rak żołądka. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem we wskazaniu raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego powinni mieć udokumentowany HER2-dodatni status nowotworu, zdefiniowany jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2 wg hybrydyzacji in situ (ISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dokonanej przy pomocy wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Dawkowanie. Rak piersi: zalecana dawka wynosi 5,4 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na 3 tyg. (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. NDRP: zalecana dawka wynosi 5,4 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na 3 tyg. (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Rak żołądka: zalecana dawka wynosi 6,4 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na 3 tyg. (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Początkową dawkę należy podać w 90-min. wlewie dożylnym. Jeśli wcześniejszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne dawki leku można podawać w postaci 30-min. wlewów. Należy zmniejszyć szybkość podawania preparatu lub podawanie przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wlewem. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem należy całkowicie odstawić lek. Premedykacja. Lek ma działanie wymiotne, co obejmuje opóźnione nudności i (lub) wymioty. Przed podaniem każdej dawki leku pacjentom należy w premedykacji podać w schemacie skojarzonym 2 lub 3 leki (np. deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3 i (lub) antagonistą receptora NK1 oraz inne preparaty zgodnie ze wskazaniem), żeby zapobiec nudnościom i wymiotom indukowanym chemioterapią. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia preparatem. Po zmniejszeniu dawki nie należy ponownie zwiększać dawki leku. Schemat redukcji dawki. Zalecana dawka początkowa. Rak piersi i NDRP: 5,4 mg/kg; rak żołądka: 6,4 mg/kg. Pierwsze zmniejszenie dawki. Rak piersi i NDRP: 4,4 mg/kg; rak żołądka: 5,4 mg/kg. Drugie zmniejszenie dawki. Rak piersi i NDRP: 3,2 mg/kg; rak żołądka: 4,4 mg/kg. Konieczne dalsze zmniejszenie dawki. Rak piersi i NDRP: zakończyć leczenie; rak żołądka: zakończyć leczenie. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych. Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc. Nasilenie: bezobjawowa śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (stopień 1.) – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem do czasu powrotu do stopnia 0, a następnie: jeśli działanie ustąpi w ciągu 28 dni lub mniej od dnia wystąpienia, należy utrzymać dawkę; jeśli działanie ustąpi po okresie dłuższym niż 28 dni od dnia wystąpienia, należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom; rozważyć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc. Nasilenie: objawowa śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc (stopień ≥2.) – modyfikacja leczenia: trwale zaprzestać leczenia preparatem; niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc. Neutropenia. Nasilenie: stopień 3. (<1,0-0,5 x 109/l) – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem do czasu powrotu do stopnia ≤2., a następnie utrzymać dawkę. Nasilenie: stopień 4. (<0,5 x 109/l) – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem do czasu powrotu do stopnia ≤2.; zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Gorączka neutropeniczna. Nasilenie: bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 109/l oraz gorączka >38,3st.C lub gorączka ≥38st.C utrzymująca się przez ponad godzinę – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem do ustąpienia działania; zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Nasilenie: LVEF większa niż 45% i bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o 10% do 20% – modyfikacja leczenia: kontynuować leczenie preparatem. Nasilenie: LVEF 40% do 45% I bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o mniej niż 10% – modyfikacja leczenia: kontynuować leczenie preparatem; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg. Nasilenie: LVEF 40% do 45% I bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o 10% do 20% – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli LVEF nie powróci do wartości mniejszej o maksymalnie 10% w stosunku do wartości wyjściowej, należy trwale przerwać leczenie preparatem; jeśli LVEF powróci do wartości mniejszej o maksymalnie 10% w stosunku do wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie preparatem w tej samej dawce. Nasilenie: LVEF 20% – modyfikacja leczenia: przerwać leczenie preparatem; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli LVEF wyniesie poniżej 40% lub potwierdzi się bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej o ponad 20%, należy trwale zakończyć leczenie preparatem. Nasilenie: objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) – modyfikacja leczenia: trwale zakończyć leczenie preparatem. Opóźnienie lub pominięcie dawki. W przypadku opóźnienia lub pominięcia podania planowej dawki, należy ją podać jak najszybciej, nie czekając do następnego planowego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tyg. odstępu pomiędzy dawkami. Infuzję należy podać w dawce i z szybkością, które były tolerowane przez pacjenta podczas ostatniego podania. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (CCr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr ≥30 i 1,5 x GGN, niezależnie od wartości AspAT, nie może zostać określona z powodu ograniczonych danych; z tego względu takich pacjentów należy uważnie monitorować. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Preparat musi być poddany rekonstytucji i rozcieńczony przez personel medyczny i podany we wlewie dożylnym. Leku nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.
Uwagi
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia, bólu głowy lub zawrotów głowy podczas leczenia preparatem.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
