Erleada (60 mg, 120 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 60 mg lub 240 mg apalutamidu.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Podawany doustnie, selektywny inhibitor receptora androgenowego (AR), który wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand AR. Apalutamid zapobiega translokacji kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego, hamuje wiązanie z DNA, hamuje transkrypcję zależną od AR i nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora androgenowego. Leczenie apalutamidem zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i nasila apoptozę, prowadząc do silnej aktywności przeciwnowotworowej. Główny metabolit, N-demetyloapalutamid, wykazywał w warunkach in vitro 1/3 aktywności apalutamidu. Po podaniu doustnym Cmax wynosi 2 h (zakres: od 1 do 5 h). Apalutamid jest całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Metabolizm jest główną drogą eliminacji apalutamidu. Jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem N-demetyloapalutamidu. Apalutamid i N-demetyloapalutamid są dalej metabolizowane do nieaktywnego metabolitu, kwasu karboksylowego, przez karboksyloesterazę. Apalutamid, głównie w postaci metabolitów, wydalany jest przede wszystkim z moczem.
Wskazania
Lek jest wskazany: u dorosłych mężczyzn w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC), z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów; u dorosłych mężczyzn w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, wrażliwego na hormony (mHSPC) w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ADT).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę.
Środki ostrożności
Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innymi czynnikami predysponującymi, w tym między innymi: pierwotnym uszkodzeniem mózgu, niedawno (w ciągu roku) przebytym udarem, pierwotnymi nowotworami mózgu lub przerzutami do mózgu. W razie wystąpienia drgawek u pacjenta podczas leczenia preparatem należy trwale odstawić leczenie. Ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki obniżające próg drgawkowy. U pacjentów otrzymujących apalutamid występowały upadki i złamania. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy ocenić u pacjentów ryzyko złamań i upadków, a także kontynuować obserwację i postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia i rozważyć zastosowanie środków wzmacniających kości. Notowano wystąpienie choroby niedokrwiennej serca i niedokrwiennych zaburzeń naczyniowych mózgu, w tym zdarzeń prowadzących do śmierci. Większość pacjentów miała czynniki ryzyka sercowego/choroby niedokrwiennej naczyń mózgowych. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby niedokrwiennej serca i niedokrwiennych zaburzeń naczyniowych mózgu. Postępowanie z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca lub dyslipidemia, powinno być optymalizowane zgodnie ze standardem opieki. Skojarzone leczenie. Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych leków. Przed leczeniem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych leków. Na ogół należy unikać stosowania apalutamidu jednocześnie z preparatami, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub transporterów, jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania apalutamidu z warfaryną i lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli lek jest stosowany jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi metabolizowanymi przy udziale CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (INR). Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową w ostatnich 6 mies., w tym: ciężką lub niestabilną dusznicą, zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (np. zatorowością płucną, incydentem mózgowo-naczyniowym, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym) lub istotnymi klinicznie arytmiami komorowymi; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania apalutamidu u tych pacjentów. Przepisując lek, należy obserwować pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową pod kątem czynników ryzyka, takich jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub innych chorób sercowo-metabolicznych. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania leku należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Informowano o występowaniu ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznej nekrolizy naskórka (SJS/TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych, sugerujących DRESS lub SJS/TEN. W przypadku zaobserwowania takich objawów, należy natychmiast odstawić lek, a pacjenci powinni niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Nie wolno wznawiać stosowania leku u pacjentów, u których wystąpił DRESS lub SJS/TEN podczas stosowania leku w jakimkolwiek czasie i należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. U pacjentów leczonych apalutamidem obserwowano przypadki ILD, w tym przypadki śmiertelne. W przypadku ostrego wystąpienia i (lub) niewyjaśnionego pogorszenia objawów płucnych, leczenie apalutamidem należy przerwać do czasu przeprowadzenia dalszych badań tych objawów. W przypadku rozpoznania ILD należy przerwać stosowanie apalutamidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 240 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Stosowanie apalutamidu jest przeciwwskazane u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę. Na podstawie badania reprodukcji u zwierząt i jego mechanizmu działania, apalutamid może działać szkodliwie na płód i powodować utratę ciąży (brak badań u kobiet w ciąży). Nie wiadomo czy apalutamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować apalutamidu w czasie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Lek może działać szkodliwie na rozwijający się płód. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki apalutamidu, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Na podstawie badań u zwierząt stwierdzono, że apalutamid może zmniejszać potencjał rozrodczy u mężczyzn.
Działania niepożądane
Bardzo często: zmniejszony apetyt, uderzenia gorąca, nadciśnienie, biegunka, wysypka (w tym: wysypka plamista lub plamistogrudkowa obejmująca wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę uogólnioną, pokrzywkę, wysypkę świądową, wysypkę plamistą, zapalenie spojówek, rumień wielopostaciowy, wysypkę grudkową, złuszczanie skóry, wysypkę na narządach płciowych, wysypkę rumieniową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę polekową, owrzodzenie jamy ustnej, wysypkę krostkową, pęcherze, grudki, pemfigoid, nadżerki skóry, zapalenie skóry i wysypkę pęcherzykową), złamania (obejmuje: złamanie żebra, złamanie kręgu lędźwiowego, złamanie kompresyjne kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, złamanie kości stopy, złamanie biodra, złamanie kości ramiennej, złamanie kręgu piersiowego, złamanie górnej kończyny, złamanie kości krzyżowej, złamanie kości dłoni, złamanie kości łonowej, złamanie panewki, złamanie kostki, złamanie kompresyjne, pękanie chrząstki żebrowej, złamanie kości twarzy, złamanie kończyny dolnej, złamanie osteoporotyczne, złamanie nadgarstka, złamanie awulsyjne, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości ogonowej, złamanie miednicy, złamanie kości promieniowej, złamanie mostka, złamanie przeciążeniowe, złamanie urazowe, złamanie kręgu szyjnego, złamanie szyjki kości udowej, złamanie piszczeli), ból stawów, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, upadki. Często: neutropenia, niedoczynność tarczycy (obejmuje: zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi, zmniejszone stężenie tyroksyny, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zmniejszone stężenie wolnej tyroksyny, zmniejszone stężenie trójjodotyroniny), hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia smaku, niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu (obejmuje przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, zaburzenie naczyń mózgowych, udar niedokrwienny, miażdżycę tętnic szyjnych, zwężenie tętnicy szyjnej, niedowład połowiczy, zawał lakunarny, udar lakunarny, zakrzepowy zawał mózgu, encefalopatię naczyniową, zawał móżdżku, zawał mózgu i niedokrwienie mózgu), choroba niedokrwienna serca (obejmuje: dusznicę bolesną, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, niedrożność tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, ostry zespół wieńcowy, miażdżycę tętnic wieńcowych, nieprawidłowy test wysiłkowy serca, zwiększenie stężenia troponiny, niedokrwienie mięśnia sercowego), świąd, łysienie, skurcze mięśni. Niezbyt często: drgawki (obejmuje gryzienie języka), zespół niespokojnych nóg, wykwit liszajowaty. Częstość nieznana: agranulocytoza, wydłużenie odstępu QT, śródmiąższowa choroba płuc, reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)e zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN).
Interakcje
Eliminacja apalutamidu i tworzenie jego czynnego metabolitu, N-demetyloapalutamidu, zachodzą przy udziale zarówno CYP2C8 jak i CYP3A4 w podobnym stopniu w stanie równowagi dynamicznej. Nie są spodziewane istotne klinicznie zmiany w ich całkowitej ekspozycji jako następstwa interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4. Apalutamid jest induktorem enzymów i transporterów i może prowadzić do zwiększenia eliminacji wielu często stosowanych leków. CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax apalutamidu o 21%, podczas gdy AUC zwiększyło się o 68% po jednoczesnym podaniu apalutamidu w pojedynczej dawce 240 mg z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8). Dla czynnych frakcji (suma działania apalutamidu i czynnego metabolitu o skorygowanej aktywności) Cmax zmniejszyło się o 21%, podczas gdy AUC zwiększyło się o 45%. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy apalutamid jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP2C8 (np. gemfibrozyl, klopidogrel), jednakże należy rozważyć zmniejszenie dawki apalutamidu na podstawie tolerancji. Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 wpływały na ekspozycję na apalutamid. CYP3A4 odgrywa ważną rolę w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax apalutamidu o 22%, podczas gdy AUC było podobne po jednoczesnym podaniu apalutamidu CYP3A4 odgrywa ważną rolę w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. W badaniu interakcji lekowych zaobserwowano zmniejszenie Cmax apalutamidu o 22%, podczas gdy AUC było podobne po jednoczesnym podaniu apalutamidu w pojedynczej dawce 240 mg z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4). Dla czynnych frakcji (suma działania apalutamidu i czynnego metabolitu o skorygowanej aktywności) Cmax zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC pozostało na podobnym poziomie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy apalutamid jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), jednak należy rozważyć zmniejszenie dawki apalutamidu na podstawie tolerancji. Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 wpływały na ekspozycję na apalutamid w pojedynczej dawce 240 mg z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4). Dla czynnych frakcji (suma działania apalutamidu i czynnego metabolitu o skorygowanej aktywności) Cmax zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC pozostało na podobnym poziomie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy apalutamid jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), jednak należy rozważyć zmniejszenie dawki apalutamidu na podstawie tolerancji. Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 wpływały na ekspozycję na apalutamid. Nie badano wpływu induktorów CYP3A4 lub CYP2C8 na farmakokinetykę apalutamidu w warunkach in vivo; nie należy spodziewać się, by induktory CYP3A4 lub CYP2C8 miały znaczący klinicznie wpływ na farmakokinetykę apalutamidu i czynnych frakcji, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki apalutamidu w przypadku jednoczesnego stosowania. Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników; dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi lekami, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się czynnych metabolitów. Badania in vivo wykazały, że apalutamid i N-demetyloapalutamid są umiarkowanymi do silnych induktorami CYP3A4 i CYP2B6, umiarkowanymi inhibitorami CYP2B6 i CYP2C8 i słabymi inhibitorami CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Apalutamid i N-demetyloapalutamid nie wpływają w stężeniach terapeutycznych na CYP1A2 i CYP2D6. Nie badano wpływu apalutamidu na substraty CYP2B6 w warunkach in vivo i wpływ ten jest obecnie nieznany. Gdy substraty CYP2B6 (np. efawirenz) są podawane z apalutamidem, należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu. U ludzi apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i CYP2C19 i słabym induktorem CYP2C9. Wykazano, że jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów CYP skutkowało zmniejszeniem o 92% AUC midazolamu (substrat CYP3A4), zmniejszeniem o 85% AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) i zmniejszeniem o 46% AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9). Apalutamid nie powodował znaczących klinicznie zmian ekspozycji na substrat CYP2C8. Jednoczesne stosowanie apalutamidu z lekami metabolizowanymi głównie przy udziale CYP3A4 (np. darunawir, felodypina, midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. diazepam, omeprazol) lub CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) może skutkować mniejszą ekspozycją na te preparaty. W razie możliwości zalecana jest substytucja tych leków lub ocena utraty skuteczności, gdy kontynuowane jest stosowanie apalutamidu. Należy badać INR podczas podawania warfaryny w trakcie leczenia apalutamidem. Indukowanie CYP3A4 przez apalutamid sugeruje, że może także być indukowana UDP-glukuronozylotransferaza (UGT) poprzez aktywację jądrowego receptora pregnanu X (PXR). Jednoczesne podawanie apalutamidu z lekami będącymi substratami UGT (np. lewotyroksyna, kwas walproinowy) może skutkować mniejszą ekspozycją na te leki. Gdy substraty UGT są podawane z apalutamidem, należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu. Apalutamid jest słabym induktorem glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( BCRP) i polipeptydu 1B1 nośnika anionów organicznych (OATP1B1). Wykazano, że jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów nośników skutkowało zmniejszeniem o 30% AUC feksofenadyny (P-gp) i zmniejszeniem o 41% AUC rozuwastatyny (substrat BCRP/OATP1B1), lecz nie miało wpływu na Cmax. Jednoczesne stosowanie apalutamid z substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP lub OATP1B1 (np. lapatynib, metotreksat, rozuwastatyna, repaglinid) może skutkować mniejszą ekspozycją na te substraty. Gdy substraty P-gp, BCRP lub OATP1B1 są podawane z apalutamidem, należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu. Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że apalutamid i jego N-demetylowy metabolit hamuje aktywność OCT2 i nośnika OAT3 oraz białek MATE; nie stwierdzono hamowania nośnika OAT1. U pacjentów z mHSPC otrzymujących octan leuprolidu (analog GnRH), jednoczesne podawanie z apalutamidem nie miało widocznego wpływu na ekspozycję na leuprolid w stanie stacjonarnym. Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie apalutamidu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) leków przeciwarytmicznych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydol) itp.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie apalutamidem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Zalecana dawka to 240 mg doustnie w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa). W razie pominięcia przyjęcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe tego samego dnia i powrócić do zwykłego schematu następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać czasowo stosowanie leku, lecz nie odstawiać trwale terapii aż do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. lub wyjściowego stopnia, następnie należy wznowić stosowanie preparatu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce (180 mg lub 120 mg). Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z wyjściowo lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A lub B wg skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie badano apalutamidu w tej populacji. Jeśli rozpoczęto leczenie, należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i zmniejszyć dawkę. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dane w tej populacji nie są dostępne, a apalutamid jest wydalany głównie przez wątrobę. Sposób podania. Tabletkę należy połknąć w całości, aby zapewnić przyjęcie pełnej zamierzonej dawki. Tabletki nie należy kruszyć ani dzielić. Tabletkę można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, lek można rozproszyć w wodzie niegazowanej, a następnie wymieszać z: sokiem pomarańczowym, zieloną herbatą, musem jabłkowym, jogurtem pitnym lub dodatkową porcją wody. Mieszaninę należy natychmiast wypić i upewnić się, że cała dawka została przyjęta. Lek może być również podany przez sondę do karmienia nosowo-żołądkowego (sonda NG) o średnicy 8 French lub większej (umieścić tabletkę w cylindrze strzykawki, wciągnąć do strzykawki 10 ml wody niegazowanej, odczekać 10 min, następnie energicznie potrząsnąć w celu całkowitego rozproszenia zawartości i natychmiast podać przez sondę żywieniową NG; ponownie napełnić strzykawkę wodą i podać: czynność powtarzać do momentu gdy w strzykawce/sondzie nie będzie żadnej pozostałości po tabletce).
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących lek zgłaszano występowanie drgawek. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
