Fingolimod Solinea (0,5 mg, 28 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. twarda zawiera 0,5 mg fingolimodu.
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Selektywny lek immunosupresyjny, modulator receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych OUN. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 h) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93%. Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 mies. dawkowania raz na dobę i są one ok. 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej, katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy T0,5 wynosi 6-9 dni. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki.
Wskazania
Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży ≥10 lat: pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z leku, patrz Środki ostrożności) lub pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego zdefiniowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku, i jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazie MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą. Zespół niedoboru immunologicznego. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, włączając pacjentów z upośledzoną odpornością (w tym tych, którzy obecnie otrzymują leczenie immunosupresyjne lub tych ze zmniejszoną odpornością w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie, aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg. Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijające niedokrwienie mózgu (TIA), zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego), lub pacjenci z niewydolnością serca klasa III/IV (NYHA). Pacjenci z ciężką arytmią serca wymagający leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III. Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) drugiego stopnia wg Mobitza lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca. Pacjenci z wyjściowym odstępem QT ≥500 msec. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.
Środki ostrożności
Bradyarytmia. Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV. Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu 1 h, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 h. Ten efekt, zwykle łagodniejszy, trwa podczas następnych dni i zanika w ciągu następnych tygodni. Przy dalszym podawaniu fingolimodu częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 h leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 h od podania pierwszej dawki leku. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 h w kierunku występowania objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg. Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki leku. Jeśli po 6 h częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 h, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca. Ponadto, jeśli po 6 h częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/min u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku od 10 do 470 ms [dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym. U tych pacjentów leczenie preparatem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią. Doświadczenie ze stosowaniem fingolimidu u pacjentów leczonych jednocześnie beta blokerami, antagonistami kanału wapniowego spowalniającymi czynność serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi substancjami mogącymi zmniejszać częstość akcji serca (iwabradyną, digoksyną, lekami hamującymi aktywność cholinoesterazy lub pilokarpiną) jest ograniczone. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje. U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie preparatami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii fingolimodem. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki fingolimodu. Należy unikać stosowania preparatów, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, np. hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Należy starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku. Zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w mies. 3., a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x109/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x109/l. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych; należy zachować ostrożność. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do 2 mies., dlatego ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do 2 mies. od jego zakończenia. Zakażenie wirusem opryszczki. Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu, należy zakończyć podawanie leku i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie, przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 mies. po szczepieniu. Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po ok. 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występują po ok. 2-3 latach monoterapii bez uprzedniej ekspozycji na natalizumab. Chociaż wydaje się, że szacowane ryzyko wzrasta wraz ze skumulowaną ekspozycją w czasie, dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem, który ma znany związek z PML. PML może wystąpić tylko w przypadku obecności zakażenia JCV. Jeśli przeprowadza się badanie na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów przyjmujących fingolimod. Należy pamiętać, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem terapii z fingolimodem wyjściowy wynik (uzyskany w ciągu ostatnich 3 mies.) badania MRI powinien być dostępny, dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (zgodnego z krajowymi lub lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia PML pomiar MRI winien być przeprowadzony. Gdy podejrzewa się PML, badanie MRI powinno być przeprowadzone natychmiast dla celów diagnostycznych, a leczenie fingolimodem wstrzymane aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki żółtej w połączeniu z zaburzeniami widzenia lub bez nich zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 mies. leczenia. Z tego względu po 3-4 mies. od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki żółtej. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania fingolimodu. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza ALT, ale także GGT i AST. Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po 10 dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany. U pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia fingolimodem aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 mies.) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 mies. po zakończeniu leczenia fingolimodem. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie fingolimodu. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, tj. nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania fingolimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem; należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia. Wpływ na układ oddechowy. Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. mies., po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. W przypadku wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (z objawami jak: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe; objawy te są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego). Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES, leczenie fingolimodem należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego T0,5 i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie fingolimodem może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi T0,5 natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 mies. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne; nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego. U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla. Zaleca się czujną obserwację pod kątem występowania zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 mies. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Zgłaszano przypadki chłoniaka, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T; odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Rzadko obserwowano nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tyg. po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tyg. po zakończeniu leczenia fingolimodem. Zaleca się ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tyg. przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o T0,5, fingolimod został usunięty z krążenia. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu co najmniej 1-2 mies. po zakończeniu leczenia. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny; wskazane jest zachowanie ostrożności. Po zakończeniu leczenia fingolimodem z powodu PML zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia zapalnego zespołu rekonstrukcji immunologicznej (PML-IRIS). Po zakończeniu leczenia fingolimodem istnieje ryzyko wystąpienia efektu „z odbicia”. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych. Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki lub, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o mc. <40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera; konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów.
Ciąża i laktacja
Stosowanie fingolimodu u kobiet w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fingolimodu u kobiet w okresie ciąży. Leczenie fingolimodem należy przerwać na 2 mies. przed planowaniem ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie fingolimodu. Należy udzielić pacjentce porady lekarskiej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz wykonać badania USG. Stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wrodzonych wad rozwojowych podczas stosowania w okresie ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszano następujące ciężkie wady rozwojowe: wrodzone choroby serca, takie jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota; anomalie rozwojowe nerek; anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego. Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej. Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety otrzymujące fingolimod nie powinny karmić piersią. Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej antykoncepcji. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego i należy również zapewnić konsultację dotyczącą potencjalnego poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 mies. po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa ok. 2 mies. od zakończenia leczenia, potencjalne ryzyko dla płodu jest nadal obecne i antykoncepcja powinna obejmować ten okres. Szczególne sposoby postępowania są również zawarte w pakiecie informacyjnym dla lekarza. Procedury te należy wdrożyć przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem w celu planowania ciąży, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby. Dane z badań przedklinicznych nie wskazują, aby stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększonym ryzykiem osłabienia płodności.
Działania niepożądane
Bardzo często: grypa, zapalenie zatok, ból głowy, kaszel, biegunka, ból pleców, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT, GGT, AST). Często: zakażenie herpeswirusami, zapalenie oskrzeli, łupież pstry, rak podstawnokomórkowy, limfopenia, leukopenia, depresja, zawroty głowy, migrena, nieostre widzenie, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, wyprysk, łysienie, świąd, ból mięśni, ból stawów, astenia, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia trójglicerydów. Niezbyt często: zapalenie płuc, czerniak złośliwy, trombocytopenia, obniżenie nastroju, drgawki, obrzęk plamki żółtej, nudności, zmniejszenie liczby neutrofili. Rzadko: chłoniak, rak kolczystokomórkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Bardzo rzadko: mięsak Kaposiego, odwrócenie załamka T. Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), zakażenia kryptokokowe, rak z komórek Merkla, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości (włączając wysypkę, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy przy rozpoczęciu leczenia), ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem, ostra niewydolność wątroby. Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-<18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem β-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.
Interakcje
Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych leków na układ immunologiczny. Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia wpływającego na układ immunologiczny, lekami takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoxantron. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Podczas stosowania fingolimodu a także do 2 mies. po zakończeniu leczenia skuteczność szczepień może być ograniczona. Stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek może nieść ze sobą ryzyko zakażeń i dlatego powinno się unikać tych szczepionek. Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, obserwowano dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Ze względu na potencjalny efekt addycyjny leczenie fingolimodem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących β-adrenolityki, lub inne substancje które mogą spowalniać częstość akcji serca, takie jak przeciwarytmiczne leki klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil i diltiazem), iwabradyna, digoksyna, leki blokujące cholinoesterazę lub pilokarpinę ze względu na możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca. Jeżeli leczenie fingolimodem jest rozważane u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie preparatami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również uczestniczyć w metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Silne inhibitory białek transportujących nie powinny mieć wpływu na dyspozycję fingolimodu. Jednoczesne zastosowanie fingolimodu z ketokonazolem powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania substancji, które mogą hamować CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybiczne, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2 razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o ok. 40%. W podobny sposób mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu inne silne induktory enzymu CYP3A4, np. rifampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne podawanie preparatów dziurawca nie jest zalecane. Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby fingolimod wchodził w interakcje z substancjami eliminowanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportujących. Jednoczesne podawanie fingolimodu z cyklosporyną nie wpływa na ekspozycję cyklosporyny lub fingolimodu. Dlatego nie oczekuje się, aby fingolimod zmieniał farmakokinetykę leków, które są substratami dla CYP3A4. Jednoczesne podawanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu) nie powoduje zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających inne progestageny, jednakże nie oczekuje się, aby fingolimod miał wpływ na ich ekspozycję.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dorośli: 1 kaps. 0,5 mg, raz na dobę. Dzieci i młodzież w wieku ≥10 lat (zalecana dawka zależy od masy ciała): mc. ≤40 kg: 1 kaps. 0,25 mg, raz na dobę; mc. >40 kg: 1 kaps. 0,5 mg, raz na dobę. Kapsułki 0,5 mg nie są odpowiednie dla dzieci i młodzieży o mc. ≤40 kg, zaleca się inne leku w postaci kapsułek 0,25 mg. Dzieci i młodzież, którzy rozpoczynali leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągnęli stabilną mc. >40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dobowej dawki z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak podczas rozpoczynania leczenia. Zaleca się monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, kiedy leczenie jest przerwane na: 1 dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tyg. leczenia; >7 dni podczas 3. i 4. tyg. leczenia; >2 tyg. po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas aniżeli opisane powyżej, leczenie powinno być kontynuowane podając następną dawkę zgodnie z planem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat lek powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające. W badaniach rejestracyjnych nie badano wpływu fingolimodu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i ze stwardnieniem rozsianym. W oparciu o badania farmakologii klinicznej uważa się, że dostosowywanie dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej postaci choroby nie jest konieczne. Leku nie wolno stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem wątroby (Child-Pugh klasa C). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u tych pacjentów. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci w wieku <10 lat; brak badań. Dostępne są bardzo ograniczone dane stosowania fingolimodu u dzieci w wieku 10-12 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania, z jedzeniem lub bez jedzenia.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Po rozpoczęciu leczenia preparatem zaleca się obserwację pacjenta przez okres 6 h. Ponieważ spadek liczby limfocytów po zastosowaniu fingolimodu wynika z ich redystrybucji w narządach z tkanką chłonną, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
