Fruzaqla (5 mg, 21 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. twarda zawiera 1 mg lub 5 mg frukwintynibu. Kaps.1 mg zawierają barwniki: tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110). Kaps. 5 mg zawierają barwnik czerwień Allura AC (E129).
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR-1, -2 i -3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza. Po podaniu doustnym frukwintynibu Cmax wynosi ok. 2 h. Frukwintynib wykazał drugi pik wchłaniania po ok. 24 h od podania leku. Po wielokrotnych podaniach raz na dobę ekspozycja na frukwintynib (Cmax i AUC0-24h) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki wraz ze wzrostem zakresu dawki od 1 do 6 mg (od 0,2 do 1,2 razy dawki zalecanej). Wiązanie frukwintynibu z białkami osocza wynosi ok. 95% w warunkach in vitro i wiązał się on głównie z albuminą ludzkiej surowicy. Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Badanie in vivo metabolizmu i bilansu masy frukwintynibu znakowanego [14C] wykazało, że frukwintynib głównie występuje w ludzkim osoczu w niezmienionej formie, stanowiąc ok. 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a N-demetylowany metabolit za pośrednictwem CYP3A4 stanowi ok. 17% całkowitej ekspozycji w osoczu. Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym. Średni T0,5 w fazie eliminacji frukwintynibu wynosi 42 h. U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioznakowanego frukwintynibu, ok. 60% dawki zostało odzyskane w moczu (0,5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu), a 30% dawki zostało odzyskane w kale (5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu).
Wskazania
W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), którzy byli wcześniej leczeni dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/tipiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby lub nie tolerują tego leczenia.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym również przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia frukwintynibem pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem należy monitorować i poddawać odpowiedniej kontroli zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Postępowanie medyczne w przypadku nadciśnienia polega na stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych i dostosowywaniu dawki frukwintynibu w razie potrzeby. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, w tym zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego. Po leczeniu frukwintynibem u pacjentów zgłaszano występowanie poważnych, a czasem śmiertelnych zdarzeń związanych z krwawieniem. U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. Zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem. Podczas leczenia frukwintynibem pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. U pacjentów leczonych frukwintynibem dochodziło do wystąpienia białkomoczu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia frukwintynibem należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jeśli w teście paskowym z moczu zostanie wykryty białkomocz na poziomie ≥2 g/24 h, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) jest najczęściej zgłaszanym dermatologicznym działaniem niepożądanym. W przypadku wykrycia reakcji skórnych stopnia ≥2. może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania leku. U jednego pacjenta zgłoszono wystąpienie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadkie zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą MRI. U tych pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i wspomagającym postępowaniem medycznym w przypadku innych objawów. U jednego pacjenta leczonego frukwintynibem zgłaszono utrudnione gojenie się ran. Pacjentom zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu przez co najmniej 2 tyg. przed operacją. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, nie należy wznawiać podawania frukwintynibu przez co najmniej 2 tyg. po operacji, gdy istnieją dowody na prawidłowe gojenie się ran. Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia frukwintynibem u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 mies. wystąpił u nich udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu. Substancje pomocnicze. Kaps. 1 mg zawierają tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne. Kaps. 5 mg zawierają czerwień Allura AC (E129), która może powodować reakcje alergiczne.
Ciąża i laktacja
Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania frukwintynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania, frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wywoływanie wad rozwojowych u płodu. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania frukwintynibu. Jeśli frukwintynib jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, musi ona zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania frukwintynibu podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących przenikania frukwintynibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u samców i samic.
Działania niepożądane
Bardzo często: małopłytkowość (obejmuje: zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość), niedoczynność tarczycy (obejmuje: podwyższony poziom hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy), anoreksja (obejmuje: zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała), nadciśnienie (obejmuje: podwyższone rozkurczowe ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy), dysfonia (obejmuje: afonię, dysfonię), biegunka, zapalenie jamy ustnej (obejmuje: aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie dziąseł, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka), zwiększona aktywność
AspAT, zwiększona aktywność bilirubiny całkowitej (obejmuje: podwyższone stężenie bilirubiny sprzężonej, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej we krwi, hiperbilirubinemię, żółtaczkę, żółtaczkę cholestatyczną), zwiększona aktywność AlAT, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy (obejmuje: ból kości, kurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból w kończynie), ból stawów, białkomocz (obejmuje: albuminurię, obecność białka w moczu, proteinurię), astenia, zmęczenie. Często: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych (obejmują: zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych), zakażenia bakteryjne (obejmują: bezobjawową bakteriurię, zakażenie bakteryjne, bakteriurię, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie Clostridium difficile, posocznicę wywołaną przez Enterobacter, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli, zapalenie mieszków włosowych, czyraka, zanokcicę, paciorkowcowe zapalenie gardła, bakteriemię paciorkowcową, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, gronkowcowe zakażenie dróg moczowych), leukopenia (obejmuje: leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych), neutropenia (obejmuje: neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofilów), hipokaliemia, krwawienie z nosa, ból gardła (obejmuje: dyskomfort w gardle, ból gardła, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła), krwotok z przewodu pokarmowego (obejmuje: krwotok z odbytu, krwotok z zespolenia, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z hemoroidów, krwotok jelitowy, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego), perforacja przewodu pokarmowego (obejmuje: perforację żołądka, perforację wrzodu żołądka, perforację przewodu pokarmowego, perforację jelita, perforację jelita grubego, perforację odbytnicy, perforację jelita cienkiego), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (obejmują: podwyższoną amylazę, podwyższone hiperamylazemię, hiperlipazemię, lipazę), ból w jamie ustnej (obejmuje: ból dziąseł, ból w jamie ustnej, ból zęba), wysypka (obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniową, plamistą wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą), zapalenie błony śluzowej. Niezbyt często: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zapalenie trzustki (obejmuje: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki), zapalenie pęcherzyka żółciowego (obejmuje: zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zakaźne zapalenie pęcherzyka żółciowego), utrudnione gojenie się ran (obejmuje: zaburzenia gojenia, rozejście się rany). Częstość nieznana: rozwarstwienie aorty.
Interakcje
Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) w dawce 600 mg raz na dobę spowodowało zmniejszenie AUCinf frukwintynibu o 65% i spowodowało obniżenie Cmax o 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania frukwintynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w zakresie AUC oraz Cmax frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z inhibitorami CYP3A nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z rabeprazolem (IPP) w dawce 40 mg raz na dobę nie spowodowało znaczących klinicznie zmian w AUC frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z lekami obniżającymi poziom kwasu żołądkowego nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Podawanie w skojarzeniu pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu wynoszącej 150 mg (substrat P-gp) wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu wynoszącą 5 mg spowodowało obniżenie AUC dabigatranu o 9%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów P-gp podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substrat BCRP) wraz z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu spowodowało obniżenie AUC rozuwastatyny o 19%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów BCRP podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.
Dawkowanie
Doustnie. Stosowanie leku powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Zalecana dawka frukwintynibu wynosi 5 mg (1 kaps. 5 mg) raz na dobę przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy, co stanowi kompletny cykl trwający 28 dni. Czas trwania leczenia. Leczenie frukwintynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 h, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 h, należy ją pominąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli u pacjenta wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować dawki w tym samym dniu, lecz kolejnego dnia wznowić stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza. Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Dawkę należy modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Zalecany schemat zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych: pierwsze zmniejszenie dawki: 4 mg raz na dobę (4 kaps. o dawce 1 mg raz na dobę); drugie zmniejszenie dawki: 3 mg raz na dobę (3 kaps. o dawce 1 mg raz na dobę). Zalecana modyfikacja dawki leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych (wg NCI CTCAE v5). Nadciśnienie: stopień 3.: wstrzymać stosowanie, jeśli nadciśnienie w stopniu 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Stopień 4.: przerwać stosowanie na stałe. Zdarzenia krwotoczne: stopień 2.: wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawie do stopnia 1. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują zdarzenia krwotoczne w stopniu 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe. Stopień ≥3.: przerwać stosowanie na stałe. Białkomocz: ≥2 g/24 h: wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do <1 g/24 h (stopień 1.).: wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje białkomocz na poziomie ≥2 g/24 h po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Przerwać stosowanie na stałe w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego. Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby: stopień 2. lub 3.: wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby w stopniu 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia ≥ 2. (>3 x GGN) przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu bilirubiny całkowitej >2 x GGN przy braku cholestazy; nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 4.: przerwać stosowanie na stałe. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES): stopień 2.: zastosować leczenie wspomagające. Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie na tym samym poziomie dawki. Stopień 3.: zastosować leczenie wspomagające. Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Inne działania niepożądane: stopień 3.: wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy reakcja ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe. Stopień 4.: przerwać stosowanie. Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej), jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści będą przeważały nad zagrożeniami. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. W przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. W przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (brak badań w tej populacji). Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami. Sposób podania. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i należy połykać je w całości. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany.
Uwagi
Frukwintynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu frukwintynibu może wystąpić zmęczenie.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
