Inrebic (100 mg, 120 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. zawiera 100 mg fedratynibu w postaci jednowodnego dwuchlorowodorku.
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Fedratynib jest inhibitorem kinazy z aktywnością przeciwko odmianie dzikiej oraz odmianie z mutacją aktywującą kinazy janusowej 2 (JAK2) oraz kinazie tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Fedratynib jest inhibitorem selektywnym wobec JAK2 z większą aktywnością hamującą wobec JAK2 niż wobec pochodzących z tej samej rodziny JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratynib zmniejszał zależną od JAK-2 fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5) białek, hamował proliferację złośliwych komórek in vitro oraz in vivo. Lek hamuje fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT) STAT3 indukowaną przez cytokiny w krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku. Podanie pojedynczej dawki 300, 400 lub 500 mg fedratynibu spowodowało maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 w przybliżeniu 2 h po podaniu, przy czym wartości wracają do poziomu bliskiego punktowi początkowemu po 24 h. Podobny stopień zahamowania osiągnięto w stanie stacjonarnym PK w dniu 15 cyklu 1, po podaniu 300, 400 lub 500 mg fedratynibu na dobę. Po podaniu doustnym dawki 400 mg raz na dobę, fedratynib jest szybko wchłaniany i osiąga stężenie Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 3 h (zakres: 2-4 h). Wchłanianie fedratynibu po podaniu doustnym wynosi ok. 63-77%. Średnie stężenie stanu stacjonarnego jest osiągane w ciągu 15 dni podawania dawki dobowej. Średnie wskaźniki akumulacji są podobne u dorosłych pacjentów z pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą i MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną i mieszczą się w zakresie od 3- do 4-krotności. Wiązanie fedratynibu z białkami osocza wynosi ok. 95%, głównie z kwaśną alfa1-glikoproteiną. Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i FMO. Żaden z metabolitów nie stanowi więcej niż 10% całkowitej ekspozycji związanej ze związkiem macierzystym. Lek wydalany jest głównie w postaci metabolitów, przy czym ok. 77% w kale i tylko ok. 5% w moczu. Niezmieniony związek macierzysty stanowił średnio odpowiednio ok. 23% i 3% dawki w kale i moczu. Farmakokinetyka fedratynibu charakteryzuje się dwufazowym rozkładem z efektywnym T0,5 wynoszącym 41 h, T0,5 w końcowej fazie eliminacji wynoszącym ok. 114 h.
Wskazania
Leczenie powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.
Środki ostrożności
Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego. Zgłaszano przypadki ciężkich i śmiertelnych encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego, u pacjentów przyjmujących lek. Encefalopatia Wernickego jest nagłym stanem neurologicznym spowodowanym niedoborem tiaminy (witamina B1). Objawy przedmiotowe i podmiotowe encefalopatii Wernickego mogą obejmować ataksję, zmiany stanu psychicznego i oftalmoplegię (np. oczopląs, podwójne widzenie). Wszelkie zmiany stanu psychicznego, dezorientacja lub upośledzenie pamięci powinny budzić obawy dotyczące potencjalnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego i wskazywać konieczność szybkiego przeprowadzenia pełnej oceny, w tym przeprowadzenia badania neurologicznego, oceny stężenia tiaminy i obrazowania. Stężenia tiaminy i stan odżywienia pacjentów należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem. Nie należy rozpoczynać leczenia fedratynibem u pacjentów z niedoborem tiaminy. Przed rozpoczęciem leczenia należy uzupełniać niedobór tiaminy. Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni profilaktycznie otrzymywać doustnie tiaminę i powinni mieć oznaczone stężenie tiaminy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia encefalopatii, należy natychmiast przerwać leczenie fedratynibem i rozpocząć podanie parenteralne tiaminy podczas oceny pod kątem wszystkich możliwych przyczyn. Należy monitorować pacjenta do momentu ustąpienia lub poprawy objawów i uzupełnienia niedoboru tiaminy. Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Morfologię krwi należy wykonywać w punkcie początkowym, okresowo podczas leczenia i zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Nie badano działania fedratynibu u pacjentów z początkową liczbą płytek krwi <50 x 109/l oraz ANC <1,0 x 109/l. Niedokrwistość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. U pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub wyższego podczas leczenia jest większe i powinno być uważnie monitorowane (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia stężenia hemoglobiny). U pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, może być konieczna transfuzja krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, szczególnie w przypadku osób, które będą wymagać transfuzji krwinek czerwonych. Małopłytkowość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. U pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<100 x 109/l) na początku leczenia bardziej prawdopodobne jest wystąpienie małopłytkowości stopnia 3. lub wyższego w trakcie leczenia i należy ich uważnie monitorować (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia liczby płytek krwi). Małopłytkowość jest zazwyczaj odwracalna i można ją wyrównać poprzez leczenie wspomagające, takie jak przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki i (lub) transfuzje płytek krwi w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawienia związanego z małopłytkowością. Neutropenia była zazwyczaj odwracalna i była wyrównywana przez tymczasowe przerwanie stosowania fedratynibu. Zdarzenia ze strony układu pokarmowego. Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących fedratynib. Większość działań niepożądanych była zdarzeniami stopnia 1. lub 2. i zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia. Podczas stosowania fedratynibu należy rozważyć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne (np. za pomocą antagonistów receptora 5-HT3). Należy niezwłocznie włączyć leczenie biegunki lekami przeciwbiegunkowymi w momencie wystąpienia pierwszych objawów. W przypadku nudności, wymiotów i biegunki stopnia 3. lub wyższego, które nie reagują na leczenie wspomagające w ciągu 48 h, stosowanie fedratynibu należy przerwać do ustąpienia do stopnia 1. lub poziomu niższego lub wyjściowego. Ponownie rozpocząć stosowanie fedratynibu w dawce dobowej o 100 mg niższej od ostatniej stosowanej dawki. Stężenie tiaminy należy monitorować i uzupełniać zgodnie z potrzebami. Hepatotoksyczność. Czynność wątroby powinna być monitorowana u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 mies., okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tyg. aż do ustąpienia objawów. Wzrost aktywności AlAT i AspAT był zasadniczo odwracalny po wprowadzeniu zmian dawkowania lub zakończeniu leczenia. Zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy. Aktywność amylazy i lipazy powinna być monitorowa u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 mies., okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tyg. aż do ustąpienia objawów. W przypadku zwiększenia aktywności amylazy i (lub) lipazy stopnia 3. lub wyższego zaleca się wprowadzenie zmiany dawki. Podwyższone stężenie kreatyniny. Stężenie kreatyniny powinno być monitorowane u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 mies., okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CCr 15-29 ml/min wg C-G) zaleca się zmianę dawki. Zapalenie błony naczyniowej oka. Zapalenie błony naczyniowej oka związane z fedratynibem jest zdarzeniem niepożądanym o późnym początku, z medianą wystąpienia pierwszego epizodu wynoszącą 14 mies. od rozpoczęcia leczenia, z zakresem od 8 do 22 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia (nawracających epizodach) zapalenia błony naczyniowej oka. Typowe objawy zapalenia błony naczyniowej oka obejmują ból oka, zaczerwienienie, światłowstręt, męty w ciele szklistym i pogorszenie widzenia. W razie wystąpienia objawów zaleca się szybką kompleksową ocenę okulistyczną. W większości przypadków dochodzi do zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka nie jest wymagana modyfikacja dawki, o ile skuteczne leczenie kortykosteroidami miejscowymi pozwala kontrolować stan zapalny oka. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na leczenie miejscowe, wskazane może być leczenie ogólnoustrojowe, a fedratynib należy odstawić do czasu ustąpienia stanu zapalnego oka. Interakcje. Jednoczesne stosowanie fedratynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na fedratynib. Zwiększona ekspozycja może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie wywołują silnego działania hamującego aktywności CYP3A4. Jeżeli nie można zastosować zamienników silnych inhibitorów CYP3A4, dawkę fedratynibu należy zmniejszyć podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). Należy uważnie monitorować pacjentów (np. co najmniej raz w tyg.) pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może wymagać ścisłego monitorowania bezpieczeństwa pacjentów, oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania w oparciu o występujące działania niepożądane. Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na fedratynib. Dlatego pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki fedratynibu. Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na fedratynib i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących lek. Jeśli fedratynib ma być stosowany razem z substratem CYP3A4 (np. midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. omeprazol, S-mefenytoina) lub CYP2D6 (np. metoprolol, dekstrometorfan), należy w razie potrzeby modyfikować dawki leków stosowanych w skojarzeniu oraz ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Jeśli fedratynib ma być stosowany razem z lekami, które są wydalane przy udziale transportera kationów organicznych (OCT) OCT2 oraz transportera wielolekowego i wypływu toksyn (MATE) (MATE)1/2 K (np. metformina), należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę. Nie badano jednoczesnego stosowania krwiotwórczych czynników wzrostu oraz fedratynibu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność takiego połączenia nie są znane. Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. Zgłaszano przypadki wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów przyjmujących lek. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia fedratynibem należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Zakrzepica. W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek (zależny od dawki) żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) u pacjentów przyjmujących fedratynib. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia fedratynibem należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego, lek należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka VTE inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego obejmują przebyte VTE, poważną operację, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia. W trakcie leczenia fedratynibem pacjentów należy poddawać regularnej ocenie pod kątem zmian w ryzyku wystąpienia VTE. Pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE należy bezzwłocznie poddać ocenie i zaprzestać podawania fedratynibu u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od stosowanej dawki. Nowotwory wtórne. W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów wtórnych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. Zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących inhibitory kinazy (JAK) w tym fedratynib. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia fedratynibem należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami. Pacjenci w podeszłym wieku. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w tej grupie ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały częściej. Substancje pomocnicze. Kapsułki zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Stosowanie fedratynibu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku i stosowały skuteczną antykoncepcję podczas jego stosowania i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania leku w ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania leku, należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; narażenie w tych badaniach było niższe, niż narażenie u ludzi, gdy stosuje się zalecaną dawkę. Ze względu na swój mechanizm działania lek może uszkadzać płód. Nie wiadomo, czy fedratynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią niemowląt. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania fedratynibu i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
Działania niepożądane
Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, niedokrwistość (99,0%), małopłytkowość (68,5%), neutropenia, krwawienie, podwyższona aktywność lipazy (40%), podwyższona aktywność amylazy (24%), ból głowy, biegunka (67,5%), wymioty (44,8%), nudności (61,6%), zaparcia, zwiększona aktywność AlAT (52%), zwiększona aktywność AspAT (59%), kurcze mięśni, wzrost stężenia kreatyniny we krwi (74%), zmęczenie/ astenia, zwiększenie masy ciała. Często: encefalopatia Wernickego, zawroty głowy, zapalenie błony naczyniowej oka (4,4%), nadciśnienie, niestrawność, ból kości, ból kończyn, dyzuria. Ciężkie przypadki encefalopatii, w tym 1 potwierdzony przypadek encefalopatii Wernickego zgłoszono u 1,3% (8/608) pacjentów przyjmujących fedratynib w badaniach klinicznych; 7 pacjentów przyjmowało lek w dawce 500 mg na dobę przed wystąpieniem objawów neurologicznych i występowały u nich czynniki predysponujące, takie jak niedożywienie, działania niepożądane ze strony żołądka i jelit oraz inne czynniki ryzyka, które mogą doprowadzić do niedoboru tiaminy. U jednego pacjenta leczonego fedratynibem w dawce 400 mg stwierdzono encefalopatię wątrobową. Większość zdarzeń ustąpiła z pewnymi pozostającymi objawami neurologicznymi, w tym utratą pamięci, zaburzeniami poznawczymi i zawrotami głowy, z wyjątkiem jednego przypadku śmiertelnego (pacjent z rakiem głowy i szyi, przerzutami do mózgu, trudnościami z jedzeniem i utratą masy ciała, który otrzymywał fedratynib w dawce 500 mg w ramach badania w innym wskazaniu). W randomizowanym, kontrolowanym badaniu po wprowadzeniu do obrotu porównującym fedratynib z najlepszą dostępną terapią (BAT) częstość występowania stężeń tiaminy poniżej dolnej granicy normy (<70 nmol/l) wynosiła 20,9% dla fedratynibu w porównaniu z 4,5% dla BAT. W badaniu nie zaobserwowano stężeń tiaminy <30 nmol/l. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego małego stężenia tiaminy po rozpoczęciu leczenia fedratynibem wynosiła 29,5 dnia. Częstość występowania małych stężeń tiaminy u uczestników otrzymujących fedratynib wynosiła 4,8% u osób otrzymujących suplementację tiaminy doustnie w dawce 100 mg na dobę w porównaniu do 23,9% u osób nieotrzymujących suplementacji tiaminy. Mediana czasu do wystąpienia nudności, wymiotów i biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiły one w ciągu 3 tyg. od rozpoczęcia leczenia. U 52% pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku leczonych fedratynibem w dawce 400 mg, wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. wynosi ok. 60 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 4 mies. od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z pierwotnym lub wtórnym zwłóknieniem szpiku leczonych fedratynibem w dawce 400 mg, odpowiednio u 14% i 9% pacjentów wystąpiła trombocytopenia stopnia 3. i 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub niedokrwistości stopnia 4. wynosiła ok. 70 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 7 mies. od rozpoczęcia leczenia. Neutropenia stopnia 4. wystąpiła u 3,5% pacjentów, a u 0,5% pacjentów przerwano stosowania leku z powodu neutropenii. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. u odpowiednio 3% i 2% pacjentów przyjmujących lek w dawce 400 mg. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności transaminazy dowolnego stopnia wynosiła ok. 1 mies., przy czym w 75% przypadków wystąpiło ono w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy stopnia 3. lub 4. wystąpiło odpowiednio u 2,5% i 12% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy dowolnego stopnia 16 dni, przy czym w 75% przypadków, wystąpiła ono w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. Zwiększone stężenie kreatyniny stopnia 3. zaobserwowano u 3% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia stężenia kreatyniny dowolnego stopnia wynosiła 27 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia.
Interakcje
Wpływ innych leków na fedratynib. Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę (FMO). Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4: 200 mg 2 razy na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (300 mg) zwiększało AUCinf fedratynibu ok. 3-krotnie. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę) lub diltiazemu (120 mg 2 razy na dobę) z fedratynibem 400 mg na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,1-krotnie. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych po przedłużonym, jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Jednoczesne podawanie flukonazolu (podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C19, 200 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (100 mg) zwiększało AUCinf fedratynibu 1,7-krotnie. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg raz na dobę) z fedratynibem w dawce 400 mg raz na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,5-krotnie. Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji na fedratynib pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki fedratynibu. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) lub efawirenzu (umiarkowany induktor CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) powodowało zmniejszenie AUCinf fedratynibu o odpowiednio ok. 80% i 50%. Jednoczesne stosowanie pantoprazolu (inhibitora pompy protonowej: 40 mg dziennie) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zwiększało AUCinf fedratynibu w zakresie istotnym klinicznie (1,15-krotnie). W związku z tym, nie przewiduje się, aby wzrost pH w żołądku miał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na fedratynib i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania fedratynibu z lekami zwiększającymi pH w żołądku. Wpływ fedratynibu na inne leki. Jednoczesne stosowanie fedratynibu z substratem CYP3A4, midazolamem (2 mg), substratem CYP2C19, omeprazolem (20 mg) i substratem CYP2D6, metoprololem (100 mg), zwiększa AUCinf midazolamu, omeprazolu i metoprololu odpowiednio 3,8-, 2,8-, 1,8-krotnie i Cmax. odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. W związku z tym, zmiany dawkowania leków, które są substratami CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6, powinny być dokonywane w razie potrzeby ze ścisłym monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W badaniach in vitro, fedratynib hamuje aktywność P-gp, białka oporności raka piersi (BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki fedratynibu (600 mg) z pojedynczą dawką digoksyny (substrat P-gp: 0,25 mg), rozuwastatyny (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP: 10 mg) i metforminy (substrat OCT2 i MATE1/2-K: 1000 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUCinf digoksyny, rozuwastatyny i metforminy. W obecności fedratynibu, klirens nerkowy metforminy zmniejszył się o 36%. Działanie farmakodynamiczne metforminy obniżające stężenie glukozy wydaje się być zmniejszone w obecności fedratynibu, przy czym AUC0-3h dla glukozy jest wyższe o 17%. Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie leków, które są wydalane przez nerki przy udziale OCT2 i MATE1/2-K. Hematopoetyczne czynniki wzrostu. Nie badano jednoczesnego stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu i fedratynibu. Nie wiadomo, czy hamowanie JAK przez fedratynib zmniejsza skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu lub czy hematopoetyczne czynniki wzrostu wpływają na skuteczność fedratynibu.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem, u pacjentów leczonych dotychczas ruksolitynibem, należy stopniowo zmniejszyć dawkę ruksolitynibu, a następnie zakończyć podawanie ruksolitynibu, zgodnie z ChPL ruksolitynibu. Przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem należy oznaczyć początkowe stężenie tiaminy (witamina B1), wykonać morfologię krwi, badania czynności wątroby, oznaczyć stężenie amylazy i lipazy, azot mocznika (BUN) i stężenie kreatyniny we krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo podczas leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Nie należy rozpoczynać leczenia fedratynibem u pacjentów z niedoborem tiaminy, dopóki jej stężenie nie zostanie wyrównane. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fedratynibem u pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 109/l oraz bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1,0 x 109/l. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych zgodnie z lokalną praktyką przez pierwsze 8 tyg. leczenia i kontynuowanie ich stosowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zalecana dawka fedratynibu wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo pacjenci odnoszą korzyści kliniczne. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej należy rozważyć zmianę dawkowania (opis poniżej). Leczenie fedratynibem należy zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 200 mg na dobę. W przypadku pominięcia dawki, następna zaplanowana dawka powinna zostać przyjęta następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiany dawkowania. Zwiększanie stężenia tiaminy. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wyrównać niedobór tiaminy, jeżeli jej stężenie jest zbyt małe. Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni profilaktycznie otrzymywać doustnie tiaminę w dawce 100 mg na dobę i powinni mieć oznaczone stężenie tiaminy. Zmiany dawkowania podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę fedratynibu do 200 mg. Należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów (np. co najmniej raz w tygodniu). W przypadku przerwania jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę fedratynibu należy zwiększyć do 300 mg raz na dobę w ciągu pierwszych 2 tyg. po przerwaniu leczenia inhibitorem CYP3A4, a następnie do 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. W razie potrzeby należy dokonać dodatkowych zmian dawkowania w oparciu o wyniki monitorowania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fedratynibu.Ponowne zwiększanie dawki. Jeżeli działanie niepożądane spowodowane przez fedratynib, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie kontrolowane i objawy toksyczności ustąpią na co najmniej 28 dni, dawka może zostać ponownie zwiększona o jeden poziom dawkowania na miesiąc, do osiągnięcia dawki początkowej. Ponowne zwiększanie dawki nie jest zalecane, jeżeli zmniejszenie dawki było spowodowane objawami toksyczności niehematologicznej stopnia 4., zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≥3. albo nawrotem objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4. Zmniejszenie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej. Małopłytkowość stopnia 3. z aktywnym krwawieniem (liczba płytek krwi <50 x 109/l) lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi <25 x 109/l) – przerwać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2. (liczba płytek krwi <75 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych; wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Neutropenia stopnia 4. (ANC <0,5 x 109/l) – przerywać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2. (ANC < 1,5 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych; wznowić w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki; zgodnie z decyzją lekarza można zastosować czynniki wzrostu kolonii granulocytów. Niedokrwistość stopnia 3. i wyższego, wskazana transfuzja (stężenie hemoglobiny <8,0 g/dl) – przerwać stosowanie fedratynibu, do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2. (stężenie hemoglobiny ≤10,0 g/dl) lub uzyskania wartości początkowych; wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Nawrót objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4. – zakończyć stosowanie fedratynibu zgodnie z decyzją lekarza. Zmniejszenie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej. Nudności, wymioty lub biegunka stopnia ≥3., nieodpowiadająca na leczenie wspomagające w ciągu 48 h – przerwać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. lub uzyskania wartości początkowych; wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Objawy toksyczności stopnia ≥3. związane z aktywnością AlAT/AspAT (>5,0 do 20,0 x GGN) lub stężeniem bilirubiny (>3,0 do 10,0 GGN) – przerwać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do ≤stopnia 1. (AspAT/AlAT [>GGN – 3,0 x GGN] lub bilirubina [>GGN – 1,5 x GGN]) lub do czasu uzyskania wartości początkowej; wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny (całkowitą i bezpośrednią) co 2 tyg. przez co najmniej 3 mies. po zmniejszeniu dawki; w przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie fedratynibem. Aktywność amylazy i (lub) lipazy stopnia ≥3. (>2,0 do 5,0 x GGN) – przerwać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. (>GGN – 1,5 x GGN) lub do czasu uzyskania wartości początkowych; wznowić stosowanie fedratynibu w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki; monitorować aktywność amylazy i (lub) lipazy co 2 tyg. przez co najmniej 3 mies. po zmniejszeniu dawki; w przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie fedratynibem. Stopień ≥3. innych objawów toksyczności niehematologicznych – przerwać stosowanie fedratynibu do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. lub uzyskania wartości jak w punkcie wyjściowym; ponownie rozpocząć stosowanie fedratynibu w dawce dobowej o 100 mg mniejszej od ostatniej stosowanej dawki. Wyrównywanie niedoboru tiaminy i leczenie encefalopatii Wernickego. Zakres normalny stężeń tiaminy może różnić się w zależności od metody oznaczenia stosowanej przez dane laboratorium. Dla stężeń tiaminy <zakres normalny (74 do 222 nmol/l), ale ≥30 nmol/l bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych encefalopatii Wernickego – przerwać stosowanie fedratynibu; przyjmować doustnie 100 mg tiaminy na dobę do momentu wyrównania niedoboru; rozważyć wznowienie leczenia fedratynibem, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy. Dla poziomów tiaminy <30 nmol/l bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych encefalopatii Wernickego – przerwać stosowanie fedratynibu; rozpocząć leczenie roztworem tiaminy do podania parenteralnego w dawkach terapeutycznych aż do przywrócenia stężenia tiaminy do normy; rozważyć wznowienie leczenia fedratynibem, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy. W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych encefalopatii Wernickego, niezależnie od stężenia tiaminy – przerwać stosowanie fedratynibu i natychmiast podać tiaminę parenteralnie w dawkach terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta), dawka powinna zostać zmniejszona do 200 mg. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-89 ml/min). Ze względu na potencjalny wzrost ekspozycji, pacjenci z wcześniej występującym umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, mogą wymagać co najmniej cotygodniowego monitorowania bezpieczeństwa i w razie konieczności zmian dawkowania w oparciu o działania niepożądane. Zmiana dawki początkowej nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha. U pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Sposób podania. Nie należy otwierać, łamać ani żuć kapsułek. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej z wodą. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez. Przyjmowanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie z posiłkiem.
Uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu leku występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
