Jaxteran (240 mg, 56 szt., kaps. dojelit., twarde)
Skład
1 kaps. zawiera 120 mg lub 240 mg fumaranu dimetylu.
Forma leku
kaps. dojelit., twarde
Działanie
Lek immunosupresyjny. Mechanizm działania leczniczego fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid-derived 2)-like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów regulację genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]). Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po jego doustnym podaniu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Tmax fumaranu monometylu wynosi 2-2,5 h. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde z fumaranem dimetylu zawierają minitabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do 40%. W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Jako główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci CO2. Wydychanie CO2 to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki. T0,5 fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1 h) i po 24 h w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu w ramach schematu dawkowania nie następuje akumulacja fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.
Wskazania
Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (RRMS) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ≥13 lat.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
Środki ostrożności
Czynność nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek. Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 mies. leczenia, następnie co 6 do 12 mies. oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby. W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Limfocyty. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 x 109/l). Po rozpoczęciu leczenia co 3 mies. trzeba wykonywać pełną morfologię krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje: u pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 x 109/l), która utrzymuje się przez ponad 6 mies., należy zaprzestać leczenia; u pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 x 109/l do <0,8 x 109/l, które utrzymuje się przez ponad 6 mies., należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu; u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 mies.) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych leków zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: czas trwania leczenia fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana; istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Ciężka czynna choroba układu pokarmowego. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem lek należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Nagłe zaczerwienienie skóry. Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpił ten objaw, miał on nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg, bez powłoczki dojelitowej. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego. U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry. Reakcje anafilaktyczne. Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Reakcja występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia. Zakażenia. W badaniach fazy 3 prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranem dimetylu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 x 109/l lub <0,5 x 109/l. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML. Zakażenia półpaścem. Większość przypadków półpaścia nie była ciężka, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia. Rozpoczęcie leczenia. Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Zespół Fanconiego. Podczas stosowania leków zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.
Ciąża i laktacja
Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tyg. ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po 6. tyg. (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności.
Działania niepożądane
Bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry (35%), biegunka (14%), biegunka (14%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%), obecność ciał ketonowych w moczu. Często: limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka, zaburzenia żołądka i jelit, zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność AlAT, świąd, wysypka, rumień, łysienie, białkomocz, uczucie gorąca, obecność albuminy w moczu, zmniejszenie liczby białych krwinek czerwonych. Niezbyt często: trombocytopenia, nadwrażliwość. Rzadko: polekowe uszkodzenie wątroby. Częstość nieznana: postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML), półpasiec, anafilaksja, duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa. Najczęstsze działania niepożądane (nagłe zaczerwienienie skóry, zdarzenia ze strony układu pokarmowego) pojawiają się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu 1. miesiąca); objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu leku do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy. W ciągu pierwszych 2 mies. leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. Dzieci i młodzież. W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym czynnie kontrolowanym badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczono dawką 120 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy na dobę przez pozostały czas leczenia, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u osób dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją osób dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach): ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a; zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranu dimetylem wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a (najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty podczas stosowania fumaranu dimetylu); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranu dimetylem wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a (najczęściej zgłaszano ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel podczas stosowania fumaranu dimetylu); bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranu dimetylem wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 13-17 lat z RRMS (120 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg 2 razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Interakcje
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 mies. (n=33), wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie żywych szczepionek może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa potencjalne ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały potencjalnego ryzyka interakcji. W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, leków powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej, 30 min przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez odpowiednio 4 dni i przez 4 tygodnie leczenia, nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tyg.) stosowania kwasu acetylosalicylowego. Równoczesne leczenie lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, NLPZ i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu 1 h od przyjęcia umaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych leków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne leki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza. Dawka początkowa wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg 2 razy na dobę. Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 h pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz działania ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi dorośli. Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Lek należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone; nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podania. Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek należy przyjmować z posiłkiem. U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie leku z posiłkiem może poprawić jego tolerancję.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
