Kanuma (2 mg/ml, fiol. 10 ml, konc. do sporz. roztw. do inf.)
Skład
1 ml koncentratu zawiera 2 mg sebelipazy alfa. 1 fiolka zawiera 33 mg sodu.
Forma leku
konc. do sporz. roztw. do inf.
Działanie
Sebelipaza alfa jest rekombinowaną ludzką kwaśną lipazą lizosomalną (rhLAL). Wiąże się z receptorami na powierzchni komórek za pośrednictwem glikanów obecnych na powierzchni białka, a następnie przemieszcza się do wnętrza lizosomów. Sebelipaza alfa katalizuje zachodzącą w lizosomach hydrolizę estrów cholesterolu i triglicerydów do wolnego cholesterolu, glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych. Uzupełnienie niedoboru enzymu LAL prowadzi do zmniejszenia zawartości tłuszczu w wątrobie i aktywności aminotransferaz oraz umożliwia metabolizm estrów cholesterolu i triglicerydów w lizosomach, prowadząc do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu nie-HDL i triglicerydów, a zwiększenia stężenia cholesterolu HDL. W wyniku zmniejszenia zawartości substratów w jelitach dochodzi do poprawy wzrostu. Nie obserwuje się kumulacji leku przy dawkowaniu 1 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. raz na 2 tyg. Z uwagi na względnie szybki klirens leku nie jest spodziewana kumulacja przy podawaniu raz na tydzień. Średnie (SD) przewidywane czasy półtrwania w fazie eliminacji po wielokrotnym podawaniu dawki sebelipazy alfa 1 mg/kg mc. u pacjentów z niedoborem LAL według grup wiekowych: T0,5 u dzieci <4 lat wynosi 1,88 h, u dzieci od 4 lat do <12 lat – 2,71 h, u młodzieży od 12 do <18 lat – 2,18 h, u dorosłych ≥18 lat – 2,24 h.
Wskazania
Długookresowa enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) u pacjentów w każdym wieku z niedoborem kwaśnej lipazy lizosomalnej (LAL).
Przeciwwskazania
Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną, jeśli próby ponownego podania okażą się nieskuteczne, na jaja lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna. W razie podawania sebelipazy alfa należy zapewnić dostępność odpowiedniego zaplecza medycznego. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji przerwać natychmiast podawanie sebelipazy alfa i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem sebelipazy alfa. Po pierwszej infuzji sebelipazy alfa, w tym po pierwszej infuzji po zwiększeniu dawki, należy przez 1 h obserwować pacjentów, czy występują u nich jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy reakcji anafilaktycznej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Postępowanie w razie reakcji nadwrażliwości może obejmować chwilowe wstrzymanie infuzji, zmniejszenie szybkości infuzji i (lub) zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosteroidów. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna podczas infuzji, należy zachować ostrożność przy ponownym podawaniu leku. W razie przerwania infuzji można ją wznowić z mniejszą szybkością, zwiększając ją w zależności od tolerancji pacjenta. Premedykacja lekami przeciwgorączkowymi i (lub) przeciwhistaminowymi może zapobiec wystąpieniu kolejnych reakcji u pacjentów wymagających leczenia objawowego. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje na infuzję oraz u których doszło do utraty działania lub w razie braku efektu działania należy przeprowadzić test na obecność przeciwciał. Preparat może zawierać śladowe ilości białek jaja – pacjenci z rozpoznaną alergią na jaja byli wykluczeni z badań klinicznych. Immunogenność. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. W programie badań klinicznych sebelipazy alfa pacjentów poddawano rutynowym badaniom w kierunku przeciwciał przeciwko lekowi (ADA), ukierunkowanych przeciw sebelipazie alfa w celu oceny możliwej immunogenności sebelipazy alfa. Pacjentów, którzy uzyskali dodatni wynik badań w kierunku ADA, badano także pod katem hamującego działania przeciwciał. Hamujące działanie wykryto w badaniach klinicznych w pewnych punktach czasowych po rozpoczęciu badania. Zasadniczo nie można wyciągnąć wniosków na temat związku między wystąpieniem ADA/przeciwciał neutralizujących i powiązanymi reakcjami nadwrażliwości lub suboptymalną odpowiedzią kliniczną. W badaniach klinicznych u 3 pacjentów będących homozygotami pod kątem delecji w obu allelach genów lizosomalnej kwaśnej lipazy A (LIPA) i 25-hydroksylazy cholesterolowej wystąpiło hamujące działanie przeciwciał związane z suboptymalną odpowiedzią kliniczną. Pacjenci ci zostali poddani leczeniu immunomodulującemu w monoterapii lub w skojarzeniu z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) bądź przeszczepieniem szpiku kostnego (BMT), co poskutkowało poprawą odpowiedzi klinicznej na sebelipazę alfa. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 33 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest po rozcieńczeniu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze NaCl do infuzji. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
Ciąża i laktacja
W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania sebelipazy alfa w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy sebelipaza alfa przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie sebelipazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności.
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłoszone u niemowląt. Bardzo często: nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, obrzęk powiek, częstoskurcz, zaburzenia oddychania, wymioty, biegunka, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, gorączka, hipertermia, obecność przeciwciała przeciwko lekowi, wzrost temperatury ciała, zmniejszenie wysycenia tlenem, zwiększenie ciśnienia krwi, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie częstości oddechów. Działania niepożądane zgłoszone u dzieci i dorosłych. Bardzo często: nadwrażliwość, zawroty głowy, ból brzucha, biegunka, zmęczenie, gorączka. Często: reakcja anafilaktyczna, częstoskurcz, przekrwienie, niedociśnienie tętnicze, duszność, rozdęcie jamy brzusznej, wysypka, wysypka grudkowa, dyskomfort w klatce piersiowej, reakcja w miejscu infuzji, wzrost temperatury ciała. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła podczas infuzji nawet 1 rok po rozpoczęciu leczenia. W badaniach klinicznych u 59 ze 125 (47%) pacjentów leczonych sebelipazą alfa, w tym 13 z 19 (68%) niemowląt i u 46 ze 106 (43%) dzieci i dorosłych wystąpiła co najmniej 1 reakcja nadwrażliwości (określona na podstawie zatwierdzonego, wcześniej ustalonego terminu zbiorczego w celu rozpoznawania potencjalnych reakcji nadwrażliwości). Objawy podmiotowe i przedmiotowe odpowiadające reakcji anafilaktycznej lub o możliwym związku z taką reakcją, które wystąpiły u dwóch lub więcej pacjentów, obejmowały m.in.: ból brzucha, pobudzenie, skurcz oskrzeli, dreszcze, biegunkę, obrzęk powiek, wyprysk, obrzęk twarzy, nadciśnienie tętnicze, drażliwość, obrzęk krtani, obrzęk warg, nudności, obrzęk, bladość, świąd, gorączkę/wzrost temperatury ciała, wysypkę, częstoskurcz, pokrzywkę i wymioty. Większość z tych działań wystąpiła podczas infuzji lub w ciągu 4 h od jej zakończenia. Zgodnie ze znanym mechanizmem działania, po rozpoczęciu leczenia obserwowano bezobjawowe zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi. Takie zwiększenie generalnie występowało w ciągu pierwszych 2 do 4 tyg. i zmniejszało się w ciągu dalszych 8 tyg. leczenia. Istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. U pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciwko lekowi (ADA) skierowane przeciwko sebelipazie alfa. W porównaniu z dziećmi i dorosłymi w populacji niemowląt zaobserwowano zwiększoną częstość występowania dodatniego wyniku badania w kierunku ADA (10/19 pacjentów). Spośród 125 pacjentów z niedoborem LAL włączonych do badań klinicznych u 19 (15,0%) pacjentów stwierdzono dodatni wynik badania w kierunku przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) w pewnym punkcie czasowym po rozpoczęciu leczenia sebelipazą alfa (u 9 dzieci i dorosłych oraz u 10 niemowląt). U dzieci i dorosłych z niedoborem LAL dodatni wynik badania w kierunku ADA miał charakter przemijający i zwykle stwierdzano niskie miano ADA. Utrzymujący się dodatni wynik badania w kierunku ADA obserwowano u wszystkich 10 niemowląt, a utrzymywanie się wysokiego miana ADA stwierdzono u 3 z 10 niemowląt. Wśród tych 19 pacjentów u 11 (58%) także wykazano hamujące działanie przeciwciał (obecność przeciwciał neutralizujących) w pewnym punkcie czasowym po rozpoczęciu badania.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ jest to rekombinowane białko ludzkie, jest bardzo mało prawdopodobne, aby sebelipaza alfa wchodziła w interakcje z innymi lekami w związku z metabolizmem przez cytochrom P450 lub o innym podłożu.
Dawkowanie
Dożylnie. Leczenie preparatem powinno być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w postępowaniu u pacjentów z niedoborem LAL, innymi zaburzeniami metabolicznymi lub przewlekłymi chorobami wątroby. Lek powinien być podawany przez wyszkolony fachowy personel medyczny ze znajomością postępowania w nagłych sytuacjach medycznych. Ważne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia po rozpoznaniu niedoboru LAL. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy rozważyć premedykację zgodnie ze standardem opieki. Pacjenci z szybką progresją niedoboru LAL występującą w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Zalecana dawka początkowa dla niemowląt (w wieku <6 miesięcy) z szybką progresją niedoboru LAL wynosi 1 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. W postaci infuzji dożylnej podawanej raz na tydz., zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Zwiększenie dawki początkowej do 3 mg/kg mc. Należy rozważyć w zależności od ciężkości choroby i szybkości progresji. Należy rozważyć zwiększenie dawki w zależności od suboptymalnej odpowiedzi klinicznej i kryteriów biochemicznych, w tym np. niedostatecznego wzrostu (zwłaszcza obwodu w połowie długości ramienia – MUAC), pogorszenia wyników oznaczeń markerów biochemicznych (np. aktywności aminotransferaz wątrobowych, stężenia ferrytyny, stężenia białka C-reaktywnego i parametrów krzepnięcia), utrzymywania się lub nasilenia powiększenia narządu, zwiększenia częstości występowania współistniejących zakażeń oraz utrzymującego się nasilenia innych objawów (np. ze strony układu pokarmowego): należy rozważyć zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. – w przypadku suboptymalnej odpowiedzi klinicznej; należy rozważyć dodatkowe zwiększenie dawki do 5 mg/kg mc. – w przypadku utrzymywania się suboptymalnej odpowiedzi klinicznej. Można indywidualnie dokonywać dalszych zmian dawki, takich jak jej zmniejszenie lub wydłużenie odstępów między dawkami, w zależności od uzyskiwania i utrzymywania celów terapeutycznych. W badaniach klinicznych oceniano dawki w zakresie 0,35-5 mg/kg mc. podawane raz na tydz., przy czym jeden pacjent otrzymywał większą dawkę 7,5 mg/kg mc. raz na tydz. Nie badano dawek większych niż 7,5 mg/kg mc. Dzieci i młodzież oraz pacjenci dorośli z niedoborem LAL. Zalecana dawka dla dzieci i dorosłych bez szybko postępującej postaci niedoboru LAL, który wystąpił przed 6. miesiącem życia, wynosi 1 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej podawanej raz na 2 tyg. Zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. raz na 2 tygo. należy rozważyć w przypadku suboptymalnej odpowiedzi wg kryteriów kliniczno-biochemicznych obejmujących, m.in. niedostateczny wzrost, utrzymujące się wyniki lub pogarszające się wskaźniki biochemiczne [np. parametry uszkodzenia wątroby (AlAT i AspAT), parametry metabolizmu lipidów (TC, LDL-c, HDL-c, TG), utrzymująca się lub nasilajaca się organomegalia oraz utrzymujące się nasilenie innych objawów (np. ze strony układu pokarmowego). Szczególne grupy pacjentów. W oparciu o aktualną znajomość farmakokinetyki i farmakodynamiki sebelipazy alfa nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sebelipazy alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów. Nie określono dokładnie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sebelipazy alfa u pacjentów z nadwagą, w związku z czym nie można obecnie zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów. Decyzję o podawaniu sebelipazy alfa niemowlętom z potwierdzoną niewydolnością wielonarządową należy pozostawić do uznania lekarza prowadzącego. Sposób podania. Całą objętość należy podać w infuzji w ciągu ok. 2 h. U pacjentów otrzymujących dawkę 1 mg/kg mc. można rozważyć podanie infuzji w ciągu 1 h po ustaleniu tolerancji u danego pacjenta. W razie zwiększenia dawki czas infuzji można wydłużyć. Lek należy podawać przez filtr 0,2 μm. Po pierwszej infuzji sebelipazy alfa, w tym po pierwszej infuzji po zwiększeniu dawki, należy przez 1 h obserwować pacjentów, czy występują u nich jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy reakcji anafilaktycznej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości.
Uwagi
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i nr serii podawanego leku. Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie stosowania sebelipazy alfa zgłaszano zdarzenia niepożądane w postaci zawrotów głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
