Kisqali (200 mg, 42 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera bursztynian rybocyklibu, odpowiadający 200 mg rybocyklibu. Preparat zawiera lecytynę sojową.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy proteinowej. Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC50) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 μM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (pRb). W warunkach in vitro rybocyklib zmniejszał fosforylację białka pRb skutkując zatrzymaniem fazy G1 cyklu komórkowego, zmniejszoną proliferacją i fenotypem starzenia się w modelach pochodzących od raka piersi. W warunkach in vivo monoterapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza, co korelowało z zahamowaniem fosforylacji białka pRb. Średnia geometryczna całkowita biodostępność rybocyklibu po podaniu pojedynczej doustnej dawki 600 mg wyniosła 65,8% u osób zdrowych. Czas do osiągnięcia Cmax po doustnym podaniu rybocyklibu wahał się pomiędzy 1 h a 4 h. Po wielokrotnym podaniu leku z częstością raz na dobę, stan stacjonarny był zazwyczaj osiągany po 8 dniach, a średni geometryczny współczynnik kumulacji rybocyklibu wyniósł 2,51 (zakres: 0,97-6,40). Wiązanie rybocyklibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wyniosło ok. 70%. Rybocyklib był w takim samym stopniu rozmieszczany w krwinkach czerwonych i w osoczu, a średni współczynnik krew/osocze wyniósł 1,04 w warunkach in vivo. Eliminowany jest głównie przez metabolizm wątroby głównie za pośrednictwem CYP3A4. Główne metabolity obecne we krwi to metabolit M13 (CCI284, N-hydroksylacja), M4 (LEQ803, N-demetylacja) i M1 (wtórny glukuronid). Działanie kliniczne rybocyklibu wynikało głównie z działania leku macierzystego, przy nieistotnym udziale metabolitów obecnych we krwi. Rybocyklib jest intensywnie metabolizowany, a niezmieniona postać leku stanowiła odpowiednio 17,3% i 12,1% dawki obecnej w kale i moczu. Metabolit LEQ803 był istotnym metabolitem obecnym w wydalinach i stanowił odpowiednio ok. 13,9% i 3,74% podanej dawki obecnej w kale i moczu. Średnia geometryczna efektywnego T0,5 w osoczu wyniosła 32 h. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że oczekiwana ekspozycja na rybocyklib u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium będzie nieznacznie mniejsza niż u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi leczonych taką samą dawką. Średnia geometryczna pozornego T0,5 w osoczu w końcowej fazie eliminacji rybocyklibu wahała się od 29,7 h do 54,7 h. Rybocyklib i jego metabolity są eliminowane głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki.
Wskazania
Rak piersi we wczesnym stadium. Lek w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym pacjentów z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), o wysokim ryzyku nawrotu. U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym lub u mężczyzn inhibitor aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (LHRH). Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi. Lek jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego, przerzutowego raka piersi z obecnością HR, bez nadekspresji HER2 w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne. U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami LHRH.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rybocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych. Neutropenia. W zależności od stopnia nasilenia neutropenii, może być konieczne wstrzymanie leczenia rybocyklibem, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zgodnie z informacjami w polu „Dawkowanie”. Toksyczność dla wątroby i dróg żółciowych. Przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować parametry czynności wątroby. W zależności od stopnia nasilenia wzrostu aktywności aminotransferaz, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia, zgodnie z informacjami zawartymi w polu „Dawkowanie”. Nie opracowano zaleceń dla pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AspAT/AlAT stopnia 3. lub wyższego. Wydłużenie odstępu QT. Należy unikać stosowania rybocyklibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Dotyczy to pacjentów: z zespołem długiego QT; z niekontrolowaną lub poważną chorobą serca, w tym przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub bradyarytmią; z zaburzeniami stężenia elektrolitów. Należy unikać stosowania rybocyklib z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i (lub) z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF. Jeżeli nie można uniknąć leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, dawkę rybocyklibu należy zmienić zgodnie z informacjami podanymi w polu „Dawkowanie”. Rybocyklib nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Leczenie rybocyklib należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. EKG należy powtórzyć w ok. 14. dniu pierwszego cyklu, a następnie wykonywać EKG w zależności od wskazań klinicznych. Właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinna mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem i podczas leczenia rybocyklibem. Na podstawie obserwowanego wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia, może być konieczne wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia rybocyklibem, zgodnie z informacjami w polu „Dawkowanie”. Ciężkie reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne (np. postępująca rozległa wysypka skórna często z obecnością pęcherzy lub zmian na błonie śluzowej), należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc. Należy sprawdzać czy u pacjentów występują objawy płucne wskazujące na ILD/zapalenie płuc, do których może należeć niedotlenienie narządów i tkanek, kaszel oraz duszność i należy dokonać modyfikacji dawki zgodnie z informacjami w polu „Dawkowanie”. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Jako inhibitor białek transportowych w nerkach, transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 1 (MATE1), które uczestniczą w aktywnym wydzielaniu kreatyniny z proksymalnych kanalików nerkowych, rybocyklib może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia zaleca się wykonanie dalszej oceny czynności nerek, aby wykluczyć zaburzenia czynności nerek. Substraty CYP3A4. Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w dawce 400 mg. Dlatego rybocyklib może wchodzić w interakcje z lekami metabolizowanymi za pośrednictwem CYP3A4, co może skutkować zwiększeniem stężenia substratów CYP3A4 w surowicy. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz zapoznanie się z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 podanymi w ChPL drugiego leku. Zaburzenia czynności nerek. Szacuje się, że zalecana dawka początkowa 200 mg u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powoduje ok. 45% mniejszą ekspozycję w porównaniu ze standardową dawką początkową 600 mg u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi i prawidłową czynnością nerek. Nie badano skuteczności tej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, prowadząc bardzo dokładną kontrolę stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera lecytynę sojową – pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować leku.
Ciąża i laktacja
Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące lek powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia rybocyklibem. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Wyniki uzyskane u zwierząt wskazują, że rybocyklib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Nie wiadomo, czy rybocyklib przenika do mleka ludzkiego. Nie ma danych dotyczących wpływu rybocyklibu na niemowlę karmione piersią lub wpływu rybocyklibu na wytwarzanie mleka. Rybocyklib i jego metabolity bez trudności przenikały do mleka karmiących szczurów. Pacjentki przyjmujące lek nie mogą karmić piersią przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że rybocyklib może zaburzać płodność samców posiadających zdolności reprodukcyjne.
Działania niepożądane
Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium przyjmujący dawkę początkową 400 mg rybocyklibu. Bardzo często: zakażenia (układu moczowego, układu oddechowego), neutropenia, leukopenia, ból głowy, kaszel, nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, łysienie, uczucie zmęczenia, osłabienie, gorączka, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi). Często: niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, hipokalcemia, hipokaliemia, zmniejszone łaknienie, zawroty głowy, duszność, śródmiąższowa choroba płuc (ILD) /zapalenie płuc, wymioty, zapalenie jamy ustnej, hepatotoksyczność, wysypka, świąd, obrzęk obwodowy, ból jamy ustnej i gardła, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w EKG. Niezbyt często: gorączka neutropeniczna. Pacjenci z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi przyjmujący dawkę początkową 600 mg rybocyklibu. Bardzo często: zakażenia (układu moczowego, układu oddechowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica), neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia, zmniejszone łaknienie, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, łysienie, wysypka, świąd, uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, gorączka, osłabienie. Często: małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, hipokalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nasilone łzawienie, suchość oka omdlenie, śródmiąższowa choroba płuc (ILD) /zapalenie płuc, zaburzenia smaku, hepatotoksyczność, suchość skóry, rumień, bielactwo nabyte, ból jamy ustnej i gardła, suchość jamy ustnej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w EKG. Rzadko: rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: toksyczna nekroliza naskórka (TEN). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest neutropenia (u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium – 62,5%, u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym rakiem piersi – 75,4%). Należy poinformować wszystkich pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania każdego przypadku gorączki.
Interakcje
Substancje, które mogą zwiększać stężenie rybocyklibu w osoczu. Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego leki, które mogą wpływać na aktywność CYP3A4 mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu. Równoczesne podanie rytonawiru (w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu zwiększało AUCinf i Cmax u osób zdrowych odpowiednio 3,2-krotnie i 1,7-krotnie, w porównaniu z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu podaną w monoterapii. Wartości Cmax i AUClast dla LEQ803 (główny metabolit rybocyklibu odpowiadający za mniej niż 10% ekspozycji na lek macierzysty) zmniejszyły się odpowiednio o 96% i 98%. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych opartych na danych fizjologicznych (PBPK) uwzględniających jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 100 mg 2 razy na dobę) oszacowano, że Cmax i AUC0-24 h rybocyklibu (w dawce 400 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym zwiększyły się odpowiednio 1,5-krotnie i 1,8-krotnie. Należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym m.in. z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków, które mają mniejszy potencjał hamowania CYP3A4 i należy monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z rybocyklibem. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania rybocyklibu i silnego inhibitora CYP3A4, dawkę rybocyklibu należy zmienić jak opisano w punkcie „Dawkowanie”. Brakuje jednak danych klinicznych dotyczących takich modyfikacji dawkowania. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem. Jeżeli wystąpi działanie toksyczne związane ze stosowaniem rybocyklibu, dawkę należy zmodyfikować lub wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności. Jeżeli stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 zostanie zakończone i po upływie czasu równego przynajmniej 5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4 (patrz ChPL danego inhibitora CYP3A4), podawanie rybocyklibu powinno zostać wznowione od takiej samej dawki, która była stosowana przed podaniem silnego inhibitora CYP3A4. Symulacje PBPK wskazują, że przy dawce 600 mg rybocyklibu umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna) mogą zwiększać Cmax i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,1-krotnie. Symulacje PBPK wskazują, że umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać Cmax i AUC rybocyklibu w dawce 400 mg w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Przewidywano, że dawka 200 mg podawana raz na dobę spowoduje odpowiednio 1,3- i 1,5-krotne zwiększenie Cmax i AUC w stanie stacjonarnym. Dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane w chwili rozpoczynania leczenia łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Jednak zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z rybocyklibem. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania spożywania grejpfrutów i soku z grejpfrutów. Wiadomo, że wymienione produkty hamują działanie CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na rybocyklib. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie rybocyklibu w osoczu. Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni) z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu prowadziło do zmniejszenia AUCinf i Cmax rybocyklibu odpowiednio o 89% i 81%, w porównaniu z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu podaną w monoterapii osobom zdrowym. Cmax LEQ803 (głóny metabolit) zwiększyło się 1,7-krotnie, a AUCinf, zmniejszyło się o 27%. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a w konsekwencji do ryzyka braku skuteczności stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego leku, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4. Nie badano wpływu umiarkowanego induktora CYP3A4 na ekspozycję na rybocyklib. Symulacje PBPK wskazują, że umiarkowany induktor CYP3A4 (efawirenz) może zmniejszać Cmax i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 55% i 74% w przypadku stosowania rybocyklibu w dawce 400 mg oraz odpowiednio o 52% i 71% w przypadku stosowania rybocyklibu w dawce 600 mg. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszonej ekspozycji i w konsekwencji do ryzyka zmniejszonej skuteczności, zwłaszcza u pacjentek leczonych rybocyklibem w dawce 400 mg lub 200 mg raz na dobę. Substancje, których stężenie w osoczu może zmieniać się pod wpływem rybocyklibu. Rybocyklib jest inhibitorem CYP3A4 o sile działania od umiarkowanej do dużej i może wchodzić w interakcje z substratami leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy jednocześnie stosowanych leków. Jednoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami rybocyklibu (400 mg) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280% (3,8-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samego midazolamu. Symulacje PBPK wskazują, że rybocyklib podawany w dawce 600 mg może zwiększać AUC midazolamu 5,2-krotnie. W związku z tym, gdy rybocyklib jest podawany z innymi lekami, generalnie należy zapoznać się z ChPL leku podawanego z rybocyklibem, aby sprawdzić zalecenia związane z równoczesnym podawaniem inhibitorów CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania rybocyklibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu, ponieważ rybocyklib może zwiększać ich ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu z następującymi substratami CYP3A4: alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam. Jednoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami rybocyklibu (400 mg) zwiększało ekspozycję na kofeinę o 20% (1,2-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samej kofeiny. W przypadku stosowania klinicznie istotnej dawki 600 mg symulacje PBPK przewidywały jedynie słaby wpływ hamujący rybocyklibu na substraty CYP1A2 (<2-krotny wzrost AUC). Substancje, które są substratami transporterów. Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami tych transporterów, wykazującymi wąski indeks terapeutyczny, w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą. Leki zwiększające pH żołądka. Rybocyklib wykazuje wysoką rozpuszczalność w pH 4,5 lub niższym oraz bio-odpowiednich środowiskach (przy pH 5,0 i 6,5). Jednoczesne podawanie rybocyklibu z lekami, które podnoszą pH w żołądku nie było oceniane w badaniu klinicznym; nie obserwowano jednak zmian we wchłanianiu rybocyklibu w analizie farmakokinetyki populacyjnej ani w analizach farmakokinetyki niekompartmentowej. Inne interakcje. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się ok. 2-krotnie po jednoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi i z analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak interakcji pomiędzy rybocyklibem a letrozolem po jednoczesnym podaniu tych leków. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem po jednoczesnym podaniu tych leków oraz na brak klinicznie istotnego wpływu fulwestrantu na ekspozycję na rybocyklib po jednoczesnym podaniu tych leków. Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Przewidywane interakcje. Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu z lekami o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak leki antyarytmiczne (w tym m.in. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m.in. chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, cyprofloksacyną, lewofloksacyną, azytromycyną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, beprydylem, pimozydem i ondansetronem podawanym dożylnie). Rybocyklib nie jest również zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. HR-dodatni, HER2-ujemny – badanie. Dobór pacjentów do leczenia rybocyklibem na podstawie ekspresji HR i HER2 w guzie powinien być oceniany za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) posiadającego oznakowanie CE i zgodnego z przeznaczeniem. Jeśli wyrób medyczny IVD ze znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Rak piersi we wczesnym stadium. Zalecana dawka wynosi 400 mg (2 tabl. po 200 mg) rybocyklibu raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. U pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium lek należy przyjmować do ukończenia 3 lat leczenia bądź do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Gdy rybocyklib jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (AI), AI należy przyjmować doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl (więcej o AI patrz ChPL). U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym lub u mężczyzn inhibitor aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH. Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi. Zalecana dawka wynosi 600 mg (3 tabl. po 200 mg) rybocyklibu raz dziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. U pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Gdy rybocyklib jest stosowany w skojarzeniu z AI, AI należy przyjmować doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl (więcej o AI patrz ChPL). Gdy rybocyklib jest stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem, fulwestrant jest podawany domięśniowo w dniu 1., 15. i 29., a następnie raz na miesiąc (więcej o fulwestrancie patrz jego ChPL). Leczenie kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym zatwierdzoną terapią skojarzoną z rybocyklibem powinno również obejmować podawanie agonisty LHRH zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką kliniczną. Modyfikacje dawkowania. Postępowanie z ciężkimi lub niemożliwymi do tolerowania działaniami niepożądanymi (AR) może wymagać czasowego wstrzymania podawania leku, zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania rybocyklibu. Jeżeli wymagane jest zmniejszenie dawki, poniżej podano wytyczne dotyczące zalecanego zmniejszenia dawki. Plan leczenia dla każdego pacjenta powinien opierać się na ocenie klinicznej lekarza prowadzącego i uwzględniać indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Wytyczne dotyczące zalecanej modyfikacji dawkowania. Rak piersi we wczesnym stadium: dawka początkowa – 400 mg/dobę; zmniejszenie dawki – 200 mg/dobę (jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie należy trwale przerwać). Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi: dawka początkowa – 600 mg/dobę; pierwsze zmniejszenie dawki – 400 mg/dobę; drugie zmniejszenie dawki – 200 mg/dobę (jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie należy trwale przerwać). Modyfikacja dawki i postępowanie – neutropenia. Przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem należy wykonać badanie morfologii krwi. Po rozpoczęciu leczenia morfologię krwi należy badać co 2 tyg. w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Stopień 1. lub 2. (ANC1 1000/mm3 – ≤DGN): dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stopień 3. (ANC 500 – <1000/mm3): wstrzymanie podawania leku do powrotu do stopnia ≤2; wznowienie podawania leku od takiej samej dawki; jeżeli toksyczność w stopniu 3. nawraca: wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia ≤2., następnie wznowienie podawania leku i zmniejszenie dawki o 1 poziom. Stopień 3. gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3. z jednorazowym wystąpieniem gorączki wyższej niż 38,3st.C (lub 38st.C i wyższej przez ponad 1h i (lub) współwystępujące zakażenie): wstrzymanie podawania leku do czasu powrotu do stopnia ≤2.; wznowienie podawania leku i zmniejszenie dawki o 1 poziom. Stopień 4. (ANC <500/mm3): wstrzymanie podawania leku do czasu powrotu do stopnia ≤2.; wznowienie podawania leku i zmniejszenie dawki o 1 poziom. Modyfikacja dawki i postępowanie – toksyczne działania na wątrobę i drogi żółciowe. Przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Po rozpoczęciu leczenia testy czynnościowe wątroby powinny być wykonywane co 2 tyg. w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Częstszą kontrolę zaleca się w przypadku wystąpienia nieprawidłowości w stopniu 2. lub wyższym. Stopień 1. (>GGN– 3 x GGN): dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stopień 2. (>3 do 5 x GGN): stan wyjściowy w stopniu <2. – wstrzymanie leczenia do czasu powrotu do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowienie podawania leku na tym samym poziomie dawkowania, w przypadku nawrotu toksyczności stopnia 2., należy wznowić podawanie leku od kolejnego niższego poziomu dawki; stan wyjściowy w stopniu = 2. – bez wstrzymywania leczenia. Stopień 3. (>5 do 20 x GGN): wstrzymanie podawania leku do czasu powrotu do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowienie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki, w przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3. należy przerwać stosowanie leku. Stopień 4. (>20 x GGN): zakończenie podawania leku. Jeżeli u pacjenta wystąpi jednocześnie wzrost aktywności AspAT i (lub) AlAT >3 x GGN wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN bez względu na pomiar wyjściowy, należy zakończyć leczenie rybocyklibem. Modyfikacja dawki i postępowanie – wydłużenie odstępu QT. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem. Leczenie rybocyklibem należy rozpoczynać wyłącznie u pacjentów z wartościami QTcF mniejszymi niż 450 ms. Po rozpoczęciu leczenia EKG należy powtórzyć w ok. 14. dniu pierwszego cyklu, a następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku wydłużenia odstępu QTcF w okresie leczenia zaleca się częstsze wykonywanie badania EKG u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium oraz u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi. Wydłużenie QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) >480 ms i ≤500 ms: przerwanie podawania rybocyklibu do czasu, gdy QTcF powróci do wartości <481 ms; następnie u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium wznowić leczenie tą samą dawką, zaś u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym przerzutowym rakiem piersi zmniejszyć dawkę o jeden poziom; jeśli wartość QTcF ≥481 ms wystąpi ponownie, przerwać leczenie rybocyklibem do czasu, gdy QTcF powróci do wartości <481 ms, a następnie wznowić leczenie od kolejnego niższego poziomu dawki. Wydłużenie QTcF >500 ms: przerwanie podawania rybocyklibu do czasu, gdy QTcF powróci do wartości 500 ms wystąpi ponownie, zakończyć leczenie rybocyklibem. Modyfikacja dawki i postępowanie – śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc. Stopień 1. (bezobjawowe): dostosowanie dawki nie jest wymagane; należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 2. (objawowe): przerwanie stosowania leku do czasu powrotu do stopnia ≤1., następnie wznowienie podawania leku w dawce niższej o jeden poziom (rozważając wznowienie leczenia rybocyklibem należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka). Stopień 3. lub 4. (ciężkie): zakończenie podawania leku. Modyfikacja dawki i postępowanie – inne działania toksyczne. Stopień 1. lub 2.: dostosowanie dawki nie jest wymagane; należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 3.: wstrzymanie podawania do czasu powrotu do stopnia 1. lub niższego, a następnie wznowienie podawania leku od takiej samej dawki; w przypadku nawrotu działań toksycznych stopnia 3. należy wznowić leczenie rybocyklibem w dawce z kolejnego niższego poziomu. Stopień 4.: zakończenie podawania leku. Modyfikacja dawki w związku ze stosowaniem rybocyklibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz rozważyć równoczesne stosowanie alternatywnych leków o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem, dawkę rybocyklibu należy zmniejszyć. U pacjentów przyjmujących rybocyklib w dawce 600 mg na dobę, u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg. U pacjentów przyjmujących dawkę 400 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie rybocyklibem należy przerwać. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Gdy stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę rybocyklibu należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności okresu półtrwania silnego inhibitora CYP3A4. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg. Nie badano leku u pacjentów z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium i zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh); u pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona (mniej niż 2-krotnie) ekspozycja na rybocyklib i zaleca się podawanie leku w dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. rż. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę z pokarmem lub bez pokarmu. Pacjentów należy zachęcać do przyjmowania dawki leku o tej samej porze każdego dnia, najlepiej rano. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty lub pacjent pominie dawkę, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Należy przyjąć następną przepisaną dawkę o zwykłej porze. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich ssać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletki, która jest połamana, pęknięta lub naruszona w inny sposób.
Uwagi
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby zachowali ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli odczuwają zmęczenie, zawroty głowy lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego w trakcie leczenia.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
