Klozapol (100 mg, 50 szt. (2 blistry x 25), tabl.)
Skład
1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny. Lek zawiera laktozę.
Forma leku
tabl.
Działanie
Lek przeciwpsychotyczny, pochodna diazepiny i oksazepiny. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, wykazuje silne działanie na receptor D4 oraz silne działanie anty-α-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, przeciwserotoninergiczne oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi powoduje mniej głównych objawów pozapiramidowych oraz nie powoduje lub powoduje niewielkie zwiększenie stężenia prolaktyny. Po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%. Podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Z białkami osocza wiąże się w 95%. Przed wydaleniem klozapina jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów czynny jest jedynie metabolit demetylowy; jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej. Około 50% dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% z kałem. T0,5 w fazie eliminacji wynosi 12 h (zakres 6-26 h).
Wskazania
Schizofrenia oporna na leczenie. Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych (oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania przez odpowiedni okres właściwych dawek przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych). Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Leczenie zaburzeń psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Brak możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelita. Leczenia klozapiną nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot.
Środki ostrożności
Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR). W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. W przypadku wystąpienia objawów tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta. Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane ze leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofilii, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 x 109/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN), oraz u pacjentów, u których regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tyg. Po upływie 12 mies., jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tyg. Po upływie 24 mies., jeśli w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący klozapinę muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na klozapinę na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania leku jest konieczne, jeśli wartość ANC będzie <1000/mm3 (1,0 x 109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną. Pacjenci, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować tego leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początków infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący klozapinę powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować klozapinę wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem terapii powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC). W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z ANC ≥1500/mm3 (1,5 x 109/l)]. Po rozpoczęciu stosowania klozapiny, całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tyg., a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tyg. Po upływie 12 mies., jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12 tyg. Po upływie 24 mies., jeśli w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników. Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem. Małe wartości ANC. Jeśli podczas stosowania klozapiny całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm3 (1,5 x 109/l) a 1000/mm3 (1,0 x 109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2 razy w tyg., aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3 (1,0-1,5 x 109/l). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas stosowania klozapiny całkowita liczba neutrofili (ANC) zmniejszy się <1000/mm3 (1,0 x 109/l), podawanie klozapiny należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych, wykonując badanie krwi przez 2 kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać natychmiast po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania leku konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Działania, które należy podjąć w przypadku klozapiny w zależności od wartości ANC w populacji ogólnej: ≥1500 (≥1,5 x 109) – kontynuacja leczenia klozapiną; 1000 – 1500 (1,0-1,5 x 109) – kontynuacja leczenia klozapiną, badanie krwi 2 razy w tygodniu, aż do stabilizacji wyników lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych; 1000 (<1,0 x 109) – natychmiastowe przerwanie terapii klozapiną, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie w kierunku objawów zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania leku obserwuje się zmniejszenie wartości ANC <1000/mm3 (1,0 x 109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN). U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 x 109/l), kontrole należy przeprowadzać 2 razy w tygodniu. Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się <500/mm3 (0,5 x 109/l). Działania, które należy podjąć w przypadku klozapiny w zależności od wartości ANC u pacjentów z BEN: ≥1000 (≥1,0 x 109) – kontynuacja leczenia klozapiną; 500–999 (0,5-0,9 x 109) – kontynuacja leczenia klozapiną, badanie krwi 2 razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych; <500 (<0,5 x 109) – natychmiastowe przerwanie terapii klozapiną, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać leku ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych. Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (ANC, patrz wyżej), nie należy ponownie podawać klozapiny. Lekarze przepisujący klozapinę powinni przechowywać wszystkie wyniki badań krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tyg. Przerwanie leczenia z innych przyczyn. U pacjentów, którzy przyjmowali lek przez >2 lata, a w wywiadzie nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia, wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne – należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tyg. U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę od 18 tyg. do ≥2 lat, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydzień monitorować wartości ANC przez kolejne 6 tyg. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na ≥4 tyg., cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tyg. leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania. W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tyg. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili zwiększy się >3000/mm3 (3,0 x 109/l); leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się <1000/mm3 (1,0 x 109/l). W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się <50000/mm3 (50 x 109/l). W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w czasie wprowadzania klozapiny, w związku ze zbyt szybkim zwiększaniem dawki. Bardzo rzadko zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, w pierwszych 2 mies. leczenia, ale nie tylko. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny (z przypadkami śmiertelnymi). Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 mies. leczenia, i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać terapię klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny. W przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej (o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho)). Zgłaszano przypadki zawału serca, który może być przyczyną zgonu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym (ryzyko interakcji klozapiny z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc). U pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych (mechanizm ten nie jest znany); należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), z tego względu należy unikać unieruchomienia pacjentów. Zgłaszano przypadki VTE związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i, w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (z przypadkami śmiertelnymi). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza leki o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Podczas stosowania leku może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38st.C (najczęściej w ciągu 3 pierwszych tyg. leczenia). Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wartości ANC. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W razie wystąpienia wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Klozapol może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Stosowanie klozapiny było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Hiperglikemia. Podczas leczenia klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu stanu pacjentów z cukrzycą. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia. U pacjentów leczonych klozapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Po zastosowaniu leku obserwowano zwiększenie masy ciała, zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów. Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie klozapiny. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie klozapiny (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować lek, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (>3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia preparatem, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, donoszono również o przypadkach częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszcza osoby z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci ci mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Wykazano, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Lek nie jest zatwierdzony w leczeniu otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 dawka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę kobietom w ciąży. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W wyniku zamiany leczenia z innych leków przeciwpsychotycznych na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne III trymestrze ciąży istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Powikłania te mają różne nasilenie, w niektórych przypadkach objawy samoistnie ustępują, w innych dzieci wymagają intensywnej opieki medycznej i przedłużenia hospitalizacji. Noworodki należy starannie monitorować. Klozapina przenika do mleka – kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub ok. 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność.
Działania niepożądane
Bardzo często: senność, uspokojenie, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny. Często: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów, neutropenia, eozynofilia, leukocytoza, zwiększenie masy ciała, dyzatria, napady padaczkowe, drgawki, drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, drżenie, sztywność, akatyzja, dyzartria, ból głowy, nieostre widzenie, zmiany w EKG, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia, nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, uczucie zmęczenia, gorączka, łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała. Niezbyt często: agranulocytoza, złośliwy zespół neuroleptyczny, jąkanie, upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi). Rzadko: niedokrwistość, zaburzenia tolerancji glukozy, cukrzyca, otyłość, niepokój ruchowy, pobudzenie, niepokój ruchowy, splątanie, majaczenie, zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, zakrzepica z zatorami, aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych (które może być śmiertelne), zespół bezdechu sennego, dysfagia, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność CPK. Bardzo rzadko: trombocytopenia, trombocytoza, kwasica ketonowa, śpiączka hiperosmolarna, ciężka hiperglikemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne, kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca, depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowej, niedrożność jelit, porażenna niedrożność jelita, powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych, piorunująca martwica wątroby, odczyny skórne, śródmiąższowe zapalenie nerek, priapizm, nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie. Częstość nieznana: nowotwór hematologiczny, posocznica, obrzęk naczynioruchowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy, zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu), zmiany w EEG, pleurothotonus, zespół niespokojnych nóg, zawał mięśnia sercowego (czasem prowadzący do zgonu), zapalenie mięśnia sercowego (czasem prowadzące do zgonu), ból w klatce piersiowej, dławica piersiowa, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie, wysięk opłucnowy, upośledzenie drożności nosa, ostre rozdęcie okrężnicy (czasem prowadzące do zgonu), zawał/niedokrwienie jelita (czasem prowadzący do zgonu), biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/ niestrawność, zapalenie okrężnicy, zapalenie wyrostka robaczkowego (w tym pęknięcie wyrostka robaczkowego; czasem prowadzące do zgonu), stłuszczenie wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby (w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby – uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby (która może zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby), zaburzenia pigmentacji, rabdomioliza, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, układowy toczeń rumieniowaty, niewydolność nerek, moczenie nocne, zespół odstawienia u noworodka, wytrysk wsteczny, zapalenie błon surowiczych (polyserositis). Obserwowano bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku. U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem leku.
Interakcje
Leki o działaniu hamującym na szpik kostny: karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. ko-trymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci iniekcji mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać mielosupresję – nie stosować z klozapiną. Stosowanie klozapiny z benzodiazepinami zwiększa ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania – zachować ostrożność na początku stosowania tych leków w skojarzeniu lub gdy klozapina zostaje włączona do już ustabilizowanej terapii benzodiazepiną. Klozapina nasila działanie leków przeciwcholinergicznych poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny – należy obserwować pacjentów pod kątem przeciwcholinergicznych działań niepożądanych (np. zaparcia), zwłaszcza, gdy leki te są stosowane w celu opanowania nadmiernego wydzielania śliny. Może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego – zachować ostrożność, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki klozapiny. Może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywołany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach α-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Stosowana z alkoholem, inhibitorami MAO, lekami o działaniu hamującym na OUN (w tym opioidowymi lekami przeciwbólowymi, benzodiazepinami, lekami przeciwhistaminowymi o działaniu środkowym) nasila depresyjne działania na OUN, czego wynikiem mogą być zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych – zachować ostrożność, odradzać pacjentowi prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Może wypierać z miejsc wiązania z białkami warfarynę, digoksynę i inne leki wiążące się w dużym stopniu z białkami – pacjentów należy monitorować pod kątem ewentualnych działań niepożądanych tych leków, a dawkę leków wiążących się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny we krwi – pacjenta należy monitorować w kierunku zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Jednoczesne stosowanie klozapiny i litu (lub innych leków aktywnych wobec OUN) może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Inhibitory CYP1A2, takie jak: kofeina, fluwoksamina (SSRI), cyprofloksacyna, perazyna lub doustne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) mogą hamować metabolizm klozapiny i zwiększać jej stężenie we krwi – może być konieczne zmniejszenie dawki klozapiny; ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny we krwi zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany zwyczajów picia kawy. Niektóre inne SSRI, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP3A4, takimi jak: azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji. Induktory cytochromu P-450, takie jak: karbamazepina (niestosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina, ryfampicyna, omeprazol (induktor CYP1A2) mogą zmniejszać stężenie klozapiny we krwi i obniżać skuteczność leczenia. W razie nagłego przerwania palenia papierosów (palenie tytoniu indykuje metabolizm CYP1A2), stężenie klozapiny we krwi może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z CYP2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z klozapiną. Donoszono o rzadkich, ale poważnych przypadkach napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki, oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym; działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną; podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Należy zachować ostrożność stosując klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania klozapiny oraz leków hamujących czynność układu oddechowego. Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta.
Dawkowanie
Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie leku można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których wartość ANC wynosi ≥1500/mm3 (1,5 x 109/l ) – wg standaryzowanych wartości prawidłowych. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana z leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapiną. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Schizofrenia oporna na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg (1/2 tabl. 25 mg) raz lub 2 razy na dobę 1. dnia leczenia, a następnie 1 lub 2 tabl. 25 mg w 2. dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tyg. Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 mies. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań związanych z odstawieniem leku. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki leku upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić, podając dawkę 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w 1. dniu. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze, niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej 2-krotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w 2 dawkach podzielonych na dobę. Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej 2 tyg. (najlepiej 2 tyg.). W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować lek z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (>3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. Po wznowieniu leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby, związaną z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępującą chorobą wątroby, niewydolnością wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥60 lat) należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w 1. dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku <16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Sposób podania. Tabl. 25 mg można podzielić na równe dawki.
Uwagi
Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy leku, należy unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
