Koselugo (25 mg, 60 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. twarda zawiera 10 mg lub 25 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu).
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Selumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz kinazy białkowej aktywowanej mitogenami 1 i 2 (MEK 1/2). Selumetynib blokuje działanie MEK i hamuje wzrost linii komórkowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. W związku z tym zahamowanie MEK może zablokować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych z aktywacją
szlaku RAF-MEK-ERK. Po podaniu doustnym selumetynib jest szybko wchłaniany, a Cmax w osoczu wyniosło pomiędzy 1 a 1,5 h po podaniu leku. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 98,4% u ludzi. Selumetynib wiąże się głównie z albuminami w surowicy (96,1%), a w mniejszym stopniu z α-1 kwaśną glikoproteiną (<35%). W warunkach in vitro selumetynib podlega reakcjom metabolicznym 1 fazy, m.in. utlenianiu łańcucha bocznego, N-demetylacji i utracie łańcucha bocznego, tworząc amidy i metabolity kwasów. CYP3A4 jest dominującą izoformą odpowiedzialną za metabolizm oksydacyjny selumetynibu, a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5 są zaangażowane w mniejszym stopniu. Badania w warunkach in vitro wskazują, że selumetynib podlega także bezpośrednim reakcjom metabolicznym 2 fazy, tworząc koniugaty glukuronidu, głównie z udziałem enzymów UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacja stanowi istotną drogę eliminacji metabolitów selumetynibu w fazie 1, z udziałem kilku izoform UGT. Po podaniu doustnym selumetynibu znakowanego izotopem 14C zdrowym mężczyznom selumetynib w postaci niezmienionej (ok. 40% radioaktywności) z innymi metabolitami, m.in. glukuronidem imidazoindazolu (M2; 22%), glukuronidem selumetynibu (M4; 7%), N-demetylo-selumetynibem (M8; 3%) i N-demetylo metabolitem kwasu karboksylowego (M11; 4%) odpowiadały za większość radioaktywności w ludzkim osoczu. N-demetylo-selumetynib odpowiada za <10% stężenia selumetynibu w osoczu u ludzi, ale ma około 3 do 5 razy silniejsze działanie niż związek macierzysty, odpowiadając za ok. 21% do 35% całkowitego działania farmakologicznego. U zdrowych dorosłych po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg selumetynibu znakowanego izotopem, 59% dawki wykrywano w kale (19% w postaci niezmienionej), natomiast 33% podanej dawki leku (<1% w postaci związku macierzystego) wykrywano w moczu w próbkach pobieranych przez 9 dni.
Wskazania
Monoterapia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥3 lat z neurofibromatozą typu 1 (NF1).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Środki ostrożności
LVEF. W badaniu klinicznym SPRINT u 26% pacjentów z populacji dzieci i młodzieży wystąpiło bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 232 dni. Donoszono o zmniejszeniu LVEF zarówno u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych. Zgłoszono niewielką liczbę poważnych przypadków zmniejszenia LVEF związanego z selumetynibem u dzieci i młodzieży, które uczestniczyły w programie rozszerzonego dostępu do leku. Do badań nie włączono pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z początkową wartością LVEF poniżej DGN obowiązującej w danej instytucji. LVEF należy oceniać w ECHO przed rozpoczęciem leczenia, w celu ustalenia wartości początkowych. Przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem frakcja wyrzutowa u pacjentów powinna być wyższa niż DGN obowiązująca w danej instytucji. Ocenę LVEF należy przeprowadzać w odstępach około 3-mies. lub częściej wg wskazań klinicznych w trakcie leczenia. Postępowanie w przypadku zmniejszenia LVEF może obejmować przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia. Ze względu na toksyczne działanie leku na narząd wzroku, należy doradzić pacjentom, aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu były zgłaszane u pacjentów otrzymujących selumetynib. Obserwowano pojedyncze przypadki RPED, CSR i RVO u dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami nowotworów, otrzymujących selumetynib w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u jednego dziecka z gwiaździakiem włosowatokomórkowym otrzymującego selumetynib w monoterapii. Zaleca się ocenę okulistyczną przed rozpoczęciem leczenia i za każdym razem, gdy pacjent zgłosi nowe zaburzenia widzenia. U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia, badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tyg. do czasu ustąpienia objawów. Jeśli rozpoznane zostanie RPED lub CSR, a ostrość widzenia jest zmieniona, terapię selumetynibem należy przerwać, a dawkę zmniejszyć, gdy terapia będzie wznawiana. Jeżeli rozpoznane zostanie RVO, leczenie selumetynibem należy trwale zakończyć. Podczas leczenia selumetynibem mogą wystąpić odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby, takie jak zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby należy monitorować przed włączeniem selumetynibu i przynajmniej raz na miesiąc w pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby obejmuje przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i trwałe zakończenie leczenia. W badaniu klinicznym bardzo często zgłaszano występowanie wysypki skórnej (w tym grudkowo-plamistej i wysypki trądzikopodobnej), zanokcicy i zmian dotyczących włosów. Suchość skóry, zmiany koloru włosów, zanokcica i wysypka grudkowo-plamista były obserwowane częściej u młodszych dzieci (w wieku 3-11 lat), a wysypka trądzikopodobna była obserwowana częściej u dzieci w wieku popokwitaniowym (12-16 lat). Ryzyko zadławienia. Selumetynib jest dostępny w postaci kapsułek, które należy połykać w całości. U niektórych pacjentów, zwłaszcza dzieci w wieku <6 lat, istnieje ryzyko zadławienia się kapsułką z przyczyn rozwojowych, anatomicznych lub psychologicznych; selumetynibu w postaci kapsułek nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości. Pacjentom w wieku 1-<7 lat oraz pacjentom starszym z trudnościami w połykaniu można przepisać odpowiednie dawki leku w postaci granulatu. Kobiety w wieku rozrodczym. Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Suplementacja witaminy E. Pacjentom należy doradzić, aby nie przyjmowali żadnych suplementów witaminy E. Kapsułki 10 mg zawierają 32 mg witaminy E w postaci bursztynianu glikolu polietylenowego 1000 d-alfa-tokoferylu (TPGS). Kapsułki 25 mg zawierają 36 mg witaminy E w postaci TPGS. Duże dawki witaminy E mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (np. warfarynę lub kwas acetylosalicylowy). Ocenę krzepliwości, w tym międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy, należy przeprowadzać częściej, aby wykryć sytuacje, w których uzasadnione będzie dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania selumetynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym obumarcie zarodka i płodu, wady budowy i zmniejszoną masę ciała płodów. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta otrzymującego selumetynib zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom (w wieku rozrodczym) należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie oraz przynajmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia selumetynibem. Nie można wykluczyć, że selumetynib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody mechanicznej. Nie wiadomo, czy selumetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Selumetynib i jego aktywny metabolit przenikają do mleka myszy w trakcie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią i w związku z tym podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Selumetynib nie wpływał na płodność i zdolność kojarzenia się samców i samic myszy, chociaż u samic myszy obserwowano zmniejszenie przeżywalności zarodków.
Działania niepożądane
Połączona populacja dzieci i młodzieży. Wszystkie stopnie nasilenia wg CTCAE. Bardzo często: wymioty, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej (w tym: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia, opuchlizna dziąseł), suchość skóry, zanokcica, wysypki (inne niż trądzikopodobne; w tym: wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), zmiany dotyczące włosów (w tym: łysienie, zmiana koloru włosów), gorączka, zdarzenia astenii (w tym: uczucie zmęczenia, astenia), obrzęk obwodowy (w tym: obrzęk obwodowy, obrzęk, obrzęk miejscowy, opuchlizna obwodowa), zwiększenie aktywności CPK we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (w tym: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zmniejszenie stężenia albumin we krwi (w tym: hipoalbuminemia, zmniejszenie stężenia albumin we krwi), zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w tym: nadciśnienie tętnicze, wzrost ciśnienia tętniczego krwi). Często: niewyraźne widzenie, duszność (w tym: duszność wysiłkowa, duszność, duszność spoczynkowa), suchość w jamie ustnej, obrzęk twarzy (w tym: obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy). Działania niepożądane o nasileniu stopnia ≥3. wg CTCAE. Bardzo często: biegunka, zanokcica. Często: wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej (w tym: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia, opuchlizna dziąseł), wysypki trądzikopodobne (w tym: trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik, zapalenie mieszków włosowych), suchość skóry, wysypki (inne niż trądzikopodobne; w tym: wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), gorączka, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (w tym: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Badanie KOMET. Wszystkie stopnie nasilenia wg CTCAE. Bardzo często: wymioty, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej (w tym: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia, opuchlizna dziąseł), zaparcie, suchość skóry, wysypki (trądzikopodobne; w tym: trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik, zapalenie mieszków włosowych), zanokcica, wysypki (inne niż trądzikopodobne; w tym: wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), zmiany dotyczące włosów (w tym: łysienie, zmiana koloru włosów), zdarzenia astenii (w tym: uczucie zmęczenia, astenia), obrzęk obwodowy (w tym: obrzęk obwodowy, obrzęk, obrzęk miejscowy, opuchlizna obwodowa), zwiększenie aktywności CPK we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (w tym: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT. Często: niewyraźne widzenie, duszność (w tym: duszność wysiłkowa, duszność, duszność spoczynkowa), suchość w jamie ustnej, gorączka, obrzęk twarzy (w tym: obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, opuchlizna warg, obrzęk powiek, opuchlizna twarzy), zmniejszenie stężenia albumin we krwi (w tym: hipoalbuminemia, zmniejszenie stężenia albumin we krwi), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w tym: nadciśnienie tętnicze, wzrost ciśnienia tętniczego krwi). Niezbyt często: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/centralna surowicza retinopatia (CSR) (w tym: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki w plamce, chorioretinopatia), niedrożność, naczyń żylnych siatkówki (RVO) (w tym: zaburzenia naczyniowe siatkówki, niedrożność naczyń żylnych siatkówki, zakrzep naczyń żylnych siatkówki). Działania niepożądane o nasileniu stopnia ≥3. wg CTCAE. Często: duszność (w tym: duszność wysiłkowa, duszność, duszność spoczynkowa), zapalenie jamy ustnej (w tym: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia, opuchlizna dziąseł), wysypki (trądzikopodobne; w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik, zapalenie mieszków włosowych), zanokcica, wysypki (inne niż trądzikopodobne; w tym: wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), gorączka, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (w tym: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w tym: nadciśnienie tętnicze, wzrost ciśnienia tętniczego krwi).
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie selumetynibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu 2 razy na dobę przez 4 dni) zwiększało Cmax selumetynibu o 19% (90% CI 4, 35), a AUC o 49% (90% CI 40, 59) u zdrowych dorosłych. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP2C19/umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu raz na dobę przez 4 dni) zwiększało odpowiednio Cmax selumetynibu o 26% (90% CI 10, 43), a AUC o 53% (90% CI 44, 63) u zdrowych dorosłych. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) lub fluoksetyny (silny inhibitor CYP2C19/CYP2D6) zwiększy AUC selumetynibu o ok. 30-40% i Cmax o ok. 20%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok z grejpfrutów, ketokonazol w postaci doustnej) i CYP2C19 (np. tyklopidyna). Należy unikać jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna i flukonazol) oraz CYP2C19 (np. omeprazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, należy uważnie monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych, a dawkę selumetynibu należy zmniejszy. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie selumetynibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A4 (600 mg ryfampicyny na dobę przez 8 dni) zmniejszało Cmax selumetynibu o ok. 26% (90% CI -17, -34), a AUC o ok. 51% (90% CI -47, -54). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, ziela dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i selumetynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez selumetynib. W warunkach in vitro selumetynib jest inhibitorem OAT3. Nie można wykluczyć potencjalnego, istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3 (np. metotreksatu i furosemidu). TPGS jest inhibitorem P-gp w warunkach in vitro i nie można wykluczyć, że może on powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. digoksyną lub feksofenadyną). Nie oceniano wpływu selumetynibu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody mechanicznej. Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego na selumetynib. Selumetynib w postaci kaps. nie wykazuje rozpuszczania zależnego od odczynu pH. Lek może być bez ograniczeń stosowany jednocześnie z lekami modyfikującymi pH żołądka (tj. antagonistami receptora H2 i IPP), z wyjątkiem omeprazolu, który jest inhibitorem CYP2C19. Kaps. leku zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS. W związku z tym pacjenci powinni unikać suplementacji witaminy E, a ocenę parametrów krzepliwości należy przeprowadzać częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Zalecana dawka leku wynosi 25 mg/m2 pc., przyjmowana doustnie 2 razy na dobę (co ok. 12 h). Dawka u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży ustalana jest indywidualnie na podstawie powierzchni ciała (mg/m2) i zaokrąglana do najbliższej dostępnej wartości dawki 5 mg lub 10 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg). Można łączyć kapsułki Koselugo o różnej mocy, aby osiągnąć pożądaną dawkę. Zalecana dawka na podstawie pc.: 0,55-0,69 m2 – 20 mg rano i 10 mg wieczorem; 0,70-0,89 m2 – 20 mg dwa razy na dobę; 0,90-1,09 m2 25 – mg dwa razy na dobę; 1,10-1,29 m2 – 30 mg dwa razy na dobę; 1,30-1,49 m2 – 35 mg dwa razy na dobę; 1,50-1,69 m2 – 40 mg dwa razy na dobę; 1,70-1,89 m2 – 45 mg dwa razy na dobę; ≥1,90 m2 – 50 mg dwa razy na dobę. Nie ustalono zalecanych dawek leku w kapsułkach dla pacjentów z pc. <0,55 m2. Leczenie selumetynibem należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu progresji PN lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pominięcie dawki. Jeśli dawka leku zostanie pominięta, należy ją przyjąć tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało >6 h. Wymioty. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Dostosowanie dawkowania. Czasowe wstrzymanie i (lub) zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia selumetynibem może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Zalecane zmniejszenie dawki leku w kapsułkach w przypadku działań niepożądanych (może ono wymagać podzielenia dawki dobowej na dwa podania o różnej mocy lub podania dawki raz na dobę): pc. 0,55-0,69 m2: początkowa dawka leku: 20 mg rano i 10 mg wieczorem, pierwsze zmniejszenie: rano: 10 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano/wieczorem: 10 mg raz na dobę; pc. 0,70-0,89 m2: początkowa dawka leku: 20 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 20 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 10 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę; pc. 0,90-1,09 m2: początkowa dawka leku: 25 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 20 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 10 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę; pc. 1,10-1,29 m2: początkowa dawka leku: 30 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 20 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 20 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę; pc. 1,30-1,49 m2: początkowa dawka leku: 35 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 25 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 10 mg/dawkę; pc. 1,50-1,69 m2: początkowa dawka leku: 40 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 30 mg/dawkę, wieczorem: 30 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 20 mg/dawkę; pc. 1,70-1,89 m2: początkowa dawka leku: 45 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 35 mg/dawkę, wieczorem: 30 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 20 mg/dawkę; pc. ≥1,90 m2: początkowa dawka leku: 50 mg 2 razy/dobę, pierwsze zmniejszenie: rano: 35 mg/dawkę, wieczorem: 35 mg/dawkę, drugie zmniejszenie: rano: 25 mg/dawkę, wieczorem: 25 mg/dawkę. Należy trwale zakończyć leczenie u pacjentów, którzy nie tolerują leku po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych (wg CTCAE): Stopień 1. lub 2. (tolerowany – można kontrolować stosując leczenie wspomagające): kontynuować leczenie i monitorować według wskazań klinicznych; Stopień 2. (nietolerowany – nie można kontrolować stosując leczenie wspomagające) lub stopień 3.: przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom; stopień 4.: przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom, rozważyć zakończenie leczenia. Porady dotyczące modyfikacji dawki leku w kapsułkach w przypadku zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF). W przypadku bezobjawowego zmniejszenia LVEF o ≥10 punktów procentowych względem wartości początkowej i poniżej dolnej granicy normy (DGN) stosowanej w danej instytucji, leczenie selumetynibem należy przerwać do ustąpienia objawów. Po ich ustąpieniu, wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom. U pacjentów, u których wystąpi objawowe zmniejszenie LVEF lub zmniejszenie LVEF w stopniu 3. lub 4. należy zakończyć stosowanie selumetynibu oraz niezwłocznie skierować pacjenta na konsultację z kardiologiem. Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku toksycznego działania na narząd wzroku. Leczenie selumetynibem należy przerwać u pacjentów z rozpoznanym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) lub centralną surowiczą retinopatią (CSR) ze zmniejszoną ostrością widzenia do czasu ich ustąpienia; wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom. U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tyg. do czasu ustąpienia tych zaburzeń. U pacjentów z rozpoznaną niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (RVO) leczenie selumetynibem należy przerwać i nie wznawiać. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 i należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków. Jeśli silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A4 lub CYP2C19 musi być podawany jednocześnie, zaleca się następujące zmniejszenie dawki selumetynibu: jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 25 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 20 mg/m2 pc. dwa razy na dobę; jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 20 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 15 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dorosłych z PN w przebiegu NF1 w wieku >65 lat. Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z PN w przebiegu NF1 w wieku ≥65 lat. Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę początkową należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby do 20 mg/m2 pc., dwa razy na dobę. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową u dorosłych Azjatów, chociaż zachodzi wyraźne nakładanie się z danymi pochodzącymi od osób z krajów zachodnich po skorygowaniu o masę ciała. Nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki początkowej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, jednak pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku w kapsułkach u dzieci w wieku <3 lat (brak danych). Sposób podania. Lek można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie leku i wpłynąć na wchłanianie selumetynibu. Kapsułek nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zdolność pacjentów do połknięcia kapsułki. Standardowe techniki połykania leków powinny umożliwić połknięcie kapsułki selumetynibu. Pacjentom, którzy mają trudności z połknięciem kapsułki, może być potrzebne skierowanie do odpowiedniego pracownika służby zdrowia, takiego jak logopeda, w celu określenia metod wspomagających techniki połykania u danego pacjenta. Lek jest także dostępny w postaci granulatu. Pacjentom w wieku od 1 roku do <7 lat oraz pacjentom starszym z trudnościami w połykaniu można przepisać odpowiednie dawki leku w postaci granulatu (patrz ChPL granulatu).
Uwagi
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano uczucie zmęczenia, astenię i zaburzenia widzenia w trakcie leczenia selumetynibem, a pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
