Krazati (200 mg, 180 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 200 mg adagrazybu.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, który kowalencyjnie wiąże się ze zmutowaną cysteiną w KRAS G12C i blokuje zmutowane białko KRAS w jego nieaktywnej, związanej z GDP konformacji, co zapobiega zależnemu od KRAS dokomórkowemu przekazywaniu sygnałów. Adagrazyb hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych zawierających mutacje KRAS G12C i powoduje regresję w nieklinicznych modelach nowotworów KRAS G12C-dodatnich przy minimalnym działaniu poza celem. Elektrofizjologia serca. Na podstawie zależności stężenie-QTcF średnia (90% CI) zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) wynosiła 17,93 ms (15,13-20,73 ms) przy populacyjnej średniej geometrycznej Cmax,ss u pacjentów po podaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Całkowita biodostępność adagrazybu po podaniu doustnym jest nieznana. Mediana tmax adagrazybu wynosi ok. 6 h. Adagrazyb wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 99%. Na podstawie populacyjnej analizy PK, szacowany T0,5 w końcowej fazie eliminacji i pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów wynoszą odpowiednio ok. 29 h i 25,8 l/h. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki adagrazybu znakowanego radioaktywnie ok. 75% dawki zostało wydalone z kałem, a 4,5% w moczu.
Wskazania
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją KRAS G12C i progresją choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii systemowej.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym.
Środki ostrożności
Podczas stosowania adagrazybu mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, w tym biegunka, nudności i wymioty. Pacjentów należy monitorować i stosować odpowiednie leczenie wspomagające, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę leku, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce. Hepatotoksyczność. U pacjentów leczonych adagrazybem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz. Badania laboratoryjne wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej i stężenie bilirubiny we krwi, należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc przez 3 mies. po rozpoczęciu leczenia preparatem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z częstszym wykonywaniem badań u pacjentów, u których występuje zwiększona aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy alkalicznej. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę adagrazybu, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce lub trwale zaprzestać podawania. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać wyjściowy EKG i powtarzać go w czasie leczenia. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania leku u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, u pacjentów ze współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc oraz u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła arytmia typu torsades de pointes. Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramu i stężenia elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. W zależności od nasilenia działania niepożądanego oraz po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych można kontynuować leczenie preparatem w zmniejszonej dawce lub tymczasowo zaprzestać jego stosowanie, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce po powrocie do ≤ stopnia 1. lub powrocie do stanu wyjściowego. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii, należy na stałe zaprzestać podawania leku. Należy unikać stosowania leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie leków, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu są związane z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus). W związku ze stosowaniem leku zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), które mogą być śmiertelne lub stanowić zagrożenie życia. Należy poinformować pacjentów o objawach oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeśli podejrzewa się SCAR, należy wstrzymać leczenie preparatem, a pacjenta skierować do wyspecjalizowanej jednostki w celu oceny i leczenia. W razie potwierdzenia SJS, TEN lub zespołu DRESS, występujących w związku ze stosowaniem adagrasibu, należy zaprzestać stosowania leku.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania adagrazybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Brak danych dotyczących obecności adagrazybu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu adagrazybu na organizm dziecka karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Adagrazyb nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym otrzymujące adagrazyb muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki adagrazybu.
Działania niepożądane
Bardzo często: niedokrwistość, hiponatremia, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy (obejmuje zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), wydłużenie odstępu QT w EKG, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, hepatotoksyczność (obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników testów czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, polekowe uszkodzenie wątroby, cytolizę wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, hipertransaminazemię, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz i mieszane uszkodzenie wątroby), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmęczenie (obejmuje zmęczenie i astenię), obrzęk obwodowy. Często: zmniejszenie liczby limfocytów (obejmuje zmniejszenie liczby limfocytów i limfocytopenię), zapalenie płuc.
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, jak również zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro adagrazyb jest substratem BCRP i hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1. Wpływ innych leków na adagrazyb. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg raz na dobę (silny induktor CYP3A4) z pojedynczą dawką 600 mg adagrazybu zmniejszało Cmax adagrazybu o 88% i AUC o 95% u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Cmax adagrazybu zwiększyło się 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki 200 mg (0,33-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Wpływ adagrazybu na inne leki. Jednoczesne podawanie doustne midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC midazolamu ok. 21-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie wielokrotnych dawek adagrazybu 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC podawanego doustnie midazolamu 31-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP3A, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. In vitro adagrazyb hamuje CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2C9, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Jednoczesne podawanie dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC dekstrometorfanu 1,8-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC dekstrometorfanu 2,4-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2D6, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Podawanie adagrazybu w dawce pojedynczej 600 mg zwiększało Cmax i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio 1,1-krotnie i 1,4-krotnie u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z substratami P-gp, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP/OATP1B1) podczas jednoczesnego podawania z adagrazybem. Nie jest znany wpływ jednoczesnego podawania z adagrazybem leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania – należy przeprowadzać okresową kontrolę EKG.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie adagrazybem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy potwierdzić występowanie mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Zalecana dawka wynosi 600 mg (2 tabletki 200 mg) dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia: leczenie jest zalecane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnione lub pominięte dawki. Pacjentów należy poinformować, że jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło mniej niż 4 h, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 4 h, dawkę należy pominąć, a dawkowanie należy wznowić od następnej zaplanowanej dawki. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniami. Dostosowanie dawki podczas leczenia. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych: pierwsze zmniejszenie dawki: 2 tabletki 200 mg (400 mg) dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki: 3 tabletki 200 mg (600 mg) raz na dobę. Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych. Nudności lub wymioty pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) – stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE – wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego; wznowić podawanie leku w następnej mniejszej dawce. Biegunka pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwbiegunkowego) – stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE – wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego; wznowić podawanie leku w następnej mniejszej dawce. Hepatotoksyczność: AspAT lub AlAT stopnia 2. wg NCI CTCAE (3- do 5-krotność GGN) – zmniejszyć dawkę leku do następnego niższego poziomu; AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. wg NCI CTCAE (>5-krotność GGN) – wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego; wznowić podawanie leku w następnej mniejszej dawce. AspAT lub AlAT >3 x GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN przy braku alternatywnych przyczyn – zaprzestać na stałe podawania leku. Wydłużenie odstępu QTc. Stopień 3. wg NCI CTCAE (QTc ≥501 ms lub >60 ms zmiany od punktu wyjściowego) – wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego; wznowić podawanie leku w następnej mniejszej dawce. Stopień 4. wg NCI CTCAE (arytmia komorowa) – zaprzestać na stałe podawania leku. Inne działania niepożądane. Stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE – wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego; wznowić podawanie leku w następnej mniejszej dawce. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku ≥75 lat. Nie zaleca się dostosowywania dawki. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie oczekuje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C wg Childa-Pugha). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adagrazybu u dzieci w wieku od 0 do
18 lat. Sposób podania. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą. Podawanie z posiłkiem może poprawić tolerancję. Pacjenci, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych, mogą rozpuścić tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, bez rozgniatania ich. Nie wolno stosować innych płynów. Pacjenci powinni mieszać do momentu rozpuszczenia tabletek i natychmiast wypić. Mieszanina może być biała, z małymi kawałkami tabletek, których nie należy rozgryzać. Naczynie należy przepłukać dodatkowymi 120 ml wody, które należy natychmiast przyjąć.
Uwagi
Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania adagrazybu mogą występować zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zmęczenie). Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i o tym, że jeśli to nastąpi, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich samych lub innych osób.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
