Kymriah (worek, dyspersja do inf.)
Skład
Każdy worek infuzyjny z preparatem dla danego pacjenta zawiera tisagenlecleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Lek jest pakowany w jeden albo większą liczbę worków infuzyjnych zawierających łącznie dyspersję komórek 1,2 x 106 do 6 x 108 żywotnych limfocytów T CAR+ zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji. Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami przeznaczonymi dla poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T, w preparacie mogą być również obecne komórki NK. Każdy worek infuzyjny zawiera 10-30 ml lub 30-50 ml dyspersji komórek. Preparat zawiera 2,43 mg sodu na ml oraz od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę. Każdy worek zawiera 11 mg dekstranu 40 i 82,5 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml.
Forma leku
dyspersja do inf.
Działanie
Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu. Po infuzji preparatu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B, nawracającym/opornym na leczenie DLBCL oraz nawracającym/opornym na leczenie FL zazwyczaj początkowo następowało szybkie rozprzestrzenianie się tisagenlecleucelu, a następnie wolniejszy spadek stężenia opisany funkcją dwuwykładniczą. Wskaźniki ekspozycji in vivo (AUC0-28d i Cmax) wiązały się z dużą zmiennością międzyosobniczą we wszystkich wskazaniach. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B wykazano, że tisagenlecleucel jest obecny we krwi i w szpiku kostnym przez okres do 5 lat i 6 mies. odpowiednio. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło 50% stężenia obecnego we krwi, natomiast zarówno w miesiącu 3. jak i i 6. podział ten wynosił 67% w szpiku kostnym (badania B2202 i B2205J). Tisagenlecleucel również przemieszcza się do płynu mózgowo-rdzeniowego i utrzymuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (badanie B2101J) przez okres do 1 roku. U dorosłych pacjentów z DLBCL (badanie C2201) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 5 lat we krwi obwodowej i do 9. mies. w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 70% stężenia obecnego we krwi, a w miesiącu 3. wynosiło ono 50% zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi na leczenie. U dorosłych pacjentów z FL (badanie E2202) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 18 mies. we krwi obwodowej i przez okres do 3 mies. w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W miesiącu 3. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 54% stężenia obecnego we krwi, zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi.
Wskazania
Dzieci, młodzież i młodzi dorośli ≤25 lat włącznie, z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu. Dorośli pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego. Dorośli pacjenci z chłoniakiem grudkowym (FL) po dwóch lub większej liczbie linii leczenia.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej.
Środki ostrożności
Lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Leku nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie preparatu oraz w dokumentacji serii nie odpowiadają tożsamości pacjenta. Przyczyny opóźnienia leczenia. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem tisagenlecleucelem, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów: nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie; czynne, nieopanowane zakażenie; czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD); istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej. Transmisja czynnika zakaźnego. Choć lek jest badany pod kątem jałowości i obecności mikoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający lek muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Pacjenci leczeni preparatem nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie ostrzegawczej pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem leku u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku nie został ustalony w tych populacjach. Po infuzji preparatu często obserwowano zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. W niemal wszystkich przypadkach rozwój CRS nastąpił w okresie od 1 do 10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji leku u dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych z ALL z komórek B, w okresie od 1 do 9 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji leku u dorosłych pacjentów z DLBCL oraz w okresie od 1 do 14 dni (mediana początku zdarzenia: 4 dni) po infuzji leku u dorosłych pacjentów z FL. W niektórych przypadkach początek CRS wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 8 dni u pacjentów z ALL z komórek B, 7 dni u pacjentów z DLBCL i 4 dni u pacjentów z FL. Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów i odpowiednio poinstruować. Objawami CRS mogą być: wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, duszność, przyspieszony oddech, niedotlenienie narządów i tkanek oraz tachykardia. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności narządów, w tym niewydolność serca, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby z towarzyszącą mu zwiększoną aktywnością AspAT, zwiększoną aktywnością AlAT lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej. W niektórych przypadkach w kontekście CRS może wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (CLS) zespół aktywacji makrofaga (MAS) i zespół hemofagocytarny (HLH). Czynniki ryzyka ciężkiego CRS u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych (tumour burden) po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub CRS po infuzji preparatu. Zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL jest duże obciążenie nowotworem (tumour burden) przed infuzją leku. Przed podaniem leku dzieciom i młodzieży oraz młodym dorosłym pacjentom z ALL z komórek B, należy podjąć wysiłki, by zmniejszyć i kontrolować liczbę komórek nowotworowych u pacjenta. We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS lub w ramach postępowania z powikłaniami CRS (patrz wyżej) u pacjentów leczonych preparatem można zastosować interwencję polegającą na podaniu anty-interleukiny 6 (np. tocilizumabu) z leczeniem opartym na kortykosteroidach lub bez kortykosteroidów. Strategie postępowania z CRS można wdrażać w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne dotyczące leczenia, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych. Jedna dawka tocilizumabu na pacjenta musi znajdować się w ośrodku oraz być dostępna do podania przed infuzją leku. Ośrodek prowadzący leczenie powinien posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, ośrodek prowadzący leczenie musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków leczenia CRS innych niż tocilizumab. Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak ECHO. W leczeniu CRS związanego ze stosowaniem leku nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (TNF). Podczas stosowania leku często występują zdarzenia neurologiczne (znane także jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; ICANS), szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu. Inne objawy to: obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tyg. po infuzji leku i były one przemijające. W niektórych przypadkach początek zdarzeń neurologicznych wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń neurologicznych w dowolnym momencie po infuzji leku wyniosła 9 dni w ALL z komórek B, 6 dni w DLBCL i 9 dni w FL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B, 13 dni w DLBCL i 2 dni w FL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin. Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu zdarzeń i odpowiednio poinstruować. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia neurotoksyczności lub w ramach postępowania z neurotoksycznością (w tym z ICANS) (patrz wyżej) pacjenci leczeni preparatem mogą otrzymać leczenie wspomagające w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych. Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia preparatem do czasu ustąpienia zakażenia. Przed wykonaniem infuzji leku profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji. Po infuzji leku u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w niektórych przypadkach o późnym początku, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia preparatem. Zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. U pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne zdarzenia niepożądane należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zakażeń oportunistycznych OUN i należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne. Po infuzji leku często obserwowano także gorączkę neutropeniczną, która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych. U pacjentów, którzy po leczeniu preparatem uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania. U pacjentów przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji leku mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu preparatem, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu 3 mies. po leczeniu u dzieci i młodzieży z ALL i DLBCL oraz w ciągu 6 mies. u pacjentów z FL. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tyg. po infuzji leku lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin. U pacjentów leczonych preparatem mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym tego leku, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy do końca życia obserwować pod względem występowania wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań. U pacjentów po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu preparatem. U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania. Sporadycznie obserwowano zespół rozpadu guza (TLS), którego nasilenie może być ciężkie. Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją leku. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Jednocześnie występująca choroba. Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. Nie zaleca się podawania leku w ciągu 4 mies. od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez lek. Leukaferezę w celu wytworzenia preparatu należy wykonać co najmniej 12 tyg. po allogenicznym SCT. Badania serologiczne. Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem leku z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV. Przed pobraniem komórek do wytworzenia preparatu jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych preparatami skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja wirusowego zapalania wątroby typu B (HBV) i może ona spowodować piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Wśród pacjentów leczonych preparatem, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, występowały przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PWL). Notowano przypadki zakończone zgonem. Nie zaleca się stosowania leku, jeśli u pacjenta z ALL z komórek B występuje choroba CD19-ujemna bądź status CD19 nie został potwierdzony. Doświadczenie ze stosowaniem leku u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Obserwowano aktywność tisagenlecleucelu, jednak obecnie dane są zbyt ograniczone, aby dokonać odpowiedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania leku, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19. Ze względu na obecność dimetylosulfotlenku (DMSO) i dekstranu 40 w leku mogą wystąpić i zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów w czasie infuzji. Substancje pomocnicze. Lek zawiera od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę, co odpowiada od 1 do 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania tisagenlecleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z tisagenlecleucelem pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Nie wiadomo, czy tisagenlecleucel może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii preparatem należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym. U kobiet w ciąży, które otrzymały lek może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych preparatem. Nie wiadomo, czy komórki tisagenlecleucelu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. Po podaniu produktu leku karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Należy zapoznać się z informacją o lekach podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną. Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu preparatem.
Działania niepożądane
Bardzo często: zakażenia – patogen nieokreślony, zakażenia wirusowe, zakażenia bakteryjne, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia (w tym zmniejszenie stężenia immunoglobuliny A we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi, hipogammaglobulinemia, niedobór odporności, pospolity zmienny niedobór odporności oraz zmniejszenie stężenia immunoglobulin), zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, ból głowy (w tym ból głowy i migrena), encefalopatia (w tym automatyzm, zaburzenia poznawcze, stany splątania, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, encefalopatia, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany stanu psychicznego, encefalopatia metaboliczna, senność i zaburzenia myślenia. Encefalopatia jest dominującą cechą zespołu neurotoksyczności związanego z efektorowymi komórkami układu immunologicznego (ICANS), występującą z innymi objawami), tachykardia (w tym częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia), krwotok (w tym krwotok z odbytu, pęcherze wypełnione krwią, obecność krwi w moczu, krwotok z miejsca założenia cewnika, krwotok mózgowy, krwotok spojówkowy, stłuczenie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, krwotok z wrzodu dwunastnicy, krwawe wylewy podskórne, krwawienie z nosa, uraz oka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, krwawienie śródstawowe, krwawe wymioty, obecność świeżej krwi w kale, krwiak, krwiomocz, krwioplucie, obfite krwawienie miesiączkowe, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok z jelita grubego, krwotok z warg, smoliste stolce, krwotok z jamy ustnej, krwotok z błon śluzowych, pęcherze krwi w jamie ustnej, krwiak okołooczodołowy, krwiak otrzewnowy, wybroczyny, krwotok z gardła, krwotok po zabiegu, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, krwotok siatkówkowy, krwotok ze stomii, krwiak podskórny, krwiak podtwardówkowy, krwotok podtwardówkowy, krwotok z zębodołu, krwotok z tchawicy, krwiak pourazowy, krwotok z guza, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z dróg rodnych), hipotensja (w tym hipotensja i hipotensja ortostatyczna), nadciśnienie tętnicze, kaszel (obejmuje kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych), duszność (w tym ostra niewydolność oddechowa, duszność, duszność wysiłkowa, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechowa), niedotlenienie narządów i tkanek, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha(w tym dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha oraz ból żołądka i jelit), wysypka (obejmuje zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem), ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmują ból pleców, ból kości, ból w boku, mięśniowo-szkieletowe bóle w klatce piersiowej, bóle mięśniowo szkieletowe, ból szyi, pozasercowy ból w klatce piersiowej), ostre uszkodzenie nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek, bezmocz, azotemia, nieprawidłowe stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia czynności kanalików nerkowych i martwica kanalików nerkowych), gorączka, uczucie zmęczenia (w tym uczucie zmęczenia i złe samopoczucie), obrzęk (w tym obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, hiperwolemia, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk w okolicy oczodołów i opuchlizna obwodowa), ból (w tym ból i ból kończyny), zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CK we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz). Często: zakażenia grzybicze, leukopenia, pancytopenia, koagulopatia, limfopenia, reakcja związana z infuzją, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (w tym GvHD, GvHD w układzie pokarmowym, GvHD w obrębie skóry), limfohistiocytoza hemofagocytarna, hipomagnezemia, hipoalbuminemia (w tym zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, hipoalbuminemia), hiperglikemia, hiponatremia, hiperurykemia (w tym zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiperurykemia), hiperkalcemia, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, hiperfosfatemia (w tym zwiększenie stężenia fosforu we krwi, hiperfosfatemia), hipernatremia, hiperferrytynemia (w tym hiperferrytynemia, zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy), hipokalcemia, lęk, stan majaczeniowy (w tym pobudzenie, majaczenie, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość i niepokój ruchowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność, koszmary senne i zaburzenia snu), zawroty głowy (w tym zawroty głowy, stan przedomdleniowy i omdlenie), neuropatia obwodowa (w tym nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulica, niedoczulica, neuropatia obwodowa, parestezje i obwodowa neuropatia czuciowa), drżenie (w tym dyskineza i drżenie), zaburzenia funkcji ruchowych (w tym skurcze mięśni, drganie mięśni, mioklonie i miopatia), napady drgawkowe (w tym uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, napady drgawkowe i stan padaczkowy), zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami układu immunologicznego ( ICANS; objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogą postępować oraz obejmować afazję, zmianę poziomu świadomości, zaburzenia umiejętności poznawczych, osłabienie ruchowe, napady drgawkowe i obrzęk mózgu, zaburzenia mowy (w tym afazja, dyzartria i zaburzenia mowy), nerwoból (w tym nerwoból i rwa kulszowa), zaburzenia widzenia (obejmują nieostre widzenie i zaburzenia widzenia), niewydolność serca (w tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory i zaburzenia czynności prawej komory), zatrzymanie serca, migotanie przedsionków, zakrzepica (w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość, zatorowość płucna, zakrzepica, zakrzepica żyły głównej i zakrzepica żylna), zespół przesiąkania włośniczek, ból jamy ustnej i gardła (obejmuje ból jamy ustnej oraz ból jamy ustnej i gardła), obrzęk płuc (w tym ostry obrzęk płuc i obrzęk płuc), upośledzenie drożności nosa, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej, wodobrzusze, hiperbilirubinemia, świąd, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, ból mięśni, choroba grypopodobna, astenia, zespół niewydolności wielonarządowej, dreszcze, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, podwyższone miano D-dimerów fibryny, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, wydłużenie czasu protrombinowego. Niezbyt często: aplazja komórek B, hipermagnezemia, niedokrwienny zawał mózgu, ataksja (obejmuje ataksję i dysmetrię), dodatkowe skurcze komorowe, nagłe zaczerwienienie skóry, zespół ostrej niewydolności oddechowej, naciek w płucach. Rzadko: wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, neurotoksyczność. ALL z komórek B. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (75%), zakażenia (70%), hipogammaglobulinemia (49%), gorączka (43%) i zmniejszone łaknienie (28%). Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie liczby białych krwinek (100%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (98%), zmniejszenie liczby limfocytów (98%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 86% pacjentów. Najczęstszym niehematologicznym działaniem niepożądanym stopnia 3. i 4. był zespół uwalniania cytokin (37%). Najczęstszymi zaburzeniami wyników hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. było zmniejszenie liczby krwinek białych (97%), zmniejszenie liczby limfocytów (94%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (96%), zmniejszenie liczby płytek krwi (70%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (46%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tyg. po infuzji (78% pacjentów) w porównaniu z okresem po upływie 8 tyg. od infuzji (49% pacjentów). DLBCL. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (57%), zakażenia (58%), gorączka (35%), biegunka (31%), nudności (29%), uczucie zmęczenia (27%) i hipotensja (25%). Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie liczby limfocytów (100%), zmniejszenie liczby krwinek białych (99%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (97%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%), Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 88% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były: zakażenia (34%) i zespół uwalniania cytokin (23%). Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (95%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (82%), zmniejszona liczba białych krwinek (78%), zmniejszone stężenie
hemoglobiny (59%) i zmniejszona liczba płytek krwi (56%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tyg. po
infuzji (82%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tyg. od infuzji (48%). FL. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi (>25%) były: zespół uwalniania cytokin (50%), zakażenia (50%) i ból głowy (26%). Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie stężenia hemoglobiny (94%), zmniejszenie liczby limfocytów (92%), zmniejszenie liczby krwinek białych (91%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (89%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (89%), Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 75% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były zakażenia (16%). Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (87%), zmniejszona liczba białych krwinek (74%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (71%), zmniejszona liczba płytek krwi (26%) i zmniejszone stężenie hemoglobiny (25%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (70%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tygodni od infuzji (40%). Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania tisagenlecleucelu u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B, w wieku od ≥3 lat oceniono u 212 pacjentów uczestniczących w badaniu rejestracyjnym B2202 oraz badaniach uzupełniających B2205J i B2001X, w których większość pacjentów (81%) miała <18 lat (65/79 w badaniu B2202, 54/64 w badaniu B2205J i 52/69 w badaniu B2001X). Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży opisano powyżej. Bezpieczeństwo stosowania tisagenlecleucelu u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B, w wieku poniżej 3 lat oceniono w badaniu obserwacyjnym B2401 (n=43), w którym całościowe doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania było na ogół spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tisagenlecleucelu.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem ani w populacji dzieci i młodzieży, ani w populacji osób dorosłych. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane. Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany. Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami podczas lub po leczeniu preparatem. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia preparatem i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonego w zakresie podawania leku i postępowaniu z pacjentami leczonymi takim lekiem. W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, przed infuzją muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki leczenia CRS inne niż tocilizumab. Wytworzenie i przekazanie leku zazwyczaj trwa około 3-4 tyg. Lek jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji do infuzji w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli pacjentów z ALL z komórek B. Stężenie CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T zależy od wskazania i masy ciała pacjenta. Pacjenci o mc. ≤50 kg: dawka mieści się w zakresie od 0,2 do 5 x 106 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T/kg mc. Pacjenci o mc. >50 kg: dawka mieści się w zakresie od 0,1 do 2,5 x 108 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Dorośli pacjenci z DLBCL i FL. Dawka mieści się w zakresie od 0,6 do 6 x 108 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) (kondycjonowanie). Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność leku. Dla wskazań ALL z komórek B i DLBCL zaleca się, by infuzję preparatu wykonywać po 2 do 14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku FL, zaleca się, by infuzję preparatu wykonywać po 2 do 6 dniach od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli u pacjenta występuje istotna cytopenia, np. liczba białych krwinek (WBC) wynosi ≤1000 komórek/μl w okresie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję. Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tyg., a liczba WBC wynosi >1000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem leku. ALL z komórek B. Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: fludarabina (30 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: cytarabina (500 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny). DLBCL i FL. Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: fludarabina (25 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: bendamustyna (90 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni). Premedykacja. Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzje zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie ok. 30 do 60 min przed infuzją leku. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia. Ocena kliniczna przed infuzją. Leczenie preparatem należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku. Monitorowanie pacjenta po infuzji. W pierwszym tygodniu po infuzji, pacjentów należy monitorować od 2 do 3 razy lub częściej, wg uznania lekarza, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Po pierwszym tygodniu po infuzji pacjent powinien być monitorowany wg uznania lekarza. Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i (lub) zdarzeń neurologicznych. Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości (do 2 h podróży) od wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tyg. po infuzji. Dzieci i młodzież. Doświadczenie ze stosowaniem leku u dzieci w wieku <3 lat z ALL z komórek B jest ograniczone. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z DLBCL i FL. Szczególne grupy pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku nie zostały ustalone w populacji pacjentów w podeszłym wieku z ALL z komórek B. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku >65 lat z DLBCL i FL. Brak jest doświadczenia z wytwarzaniem leku dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV lub czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany podczas leukaferezy pochodzący od tych pacjentów nie będzie przyjmowany do wytworzenia preparatu. Przed pobraniem komórek do wytworzenia leku musi być wykonane badanie przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Sposób podania. Lek należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością ok. 10 do 20 ml na minutę, przepływem grawitacyjnym. Jeśli objętość leku do podania wynosi ≤20 ml, można zastosować wstrzyknięcie dożylne jako alternatywną metodę podania. Przygotowanie do infuzji. Lek jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Przed podaniem leku należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na workach infuzyjnych preparatu oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w dokumentacji serii. Należy skoordynować czas rozmrożenia leku z czasem podania infuzji.
Uwagi
Lek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących lek występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji i pacjenci ci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez okres 8 tyg. po infuzji leku. Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności leków terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę preparatu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności leku. Ze względu na ograniczony i krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia leku a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
