Lysodren (500 mg, 100 szt., tabl.)
Skład
1 tabl. zawiera 500 mg mitotanu.
Forma leku
tabl.
Działanie
Cytostatyk działający na korę nadnerczy. Hamuje czynność kory nadnerczy, nie doprowadzając do zniszczenia komórek. Biochemiczny mechanizm działania nie został poznany. Prawdopodobnie mitotan modyfikuje obwodowy metabolizm steroidów, jak również bezpośrednio hamuje czynność kory nadnerczy. U człowieka podanie mitotanu powoduje zmianę metabolizmu kortyzolu prowadząc do zmniejszenia dającego się oznaczyć stężenia 17-hydroksykortykosteroidów nawet wtedy, gdy stężenie steroidów w osoczu nie zmniejsza się. Mitotan wyraźnie zwiększa syntezę 6-β-hydroksycholesterolu. Lek gromadzi się w większości tkanek ciała, a w największym stopniu w tkance tłuszczowej. Głównym metabolitem leku jest kwas o,p` – DDA. Po podaniu dożylnym, 25% dawki jest wydalane w postaci metabolitu. Po odstawieniu leczenia mitotanem, lek jest stopniowo uwalniany z magazynującej go tkanki tłuszczowej. T0,5 wynosi 18-159 dni.
Wskazania
Leczenie objawowe zaawansowanego raka kory nadnerczy (nieoperacyjnego, z przerzutami lub z wznową nowotworową). Działanie preparatu w niewydzielającym raku kory nadnerczy nie zostało ustalone.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem.
Środki ostrożności
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy usunąć chirurgicznie największą możliwą ilość tkanki nowotworowej z dużych ognisk przerzutowych, w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia zawału lub krwotoku w tkance nowotworowej na skutek szybkiego cytotoksycznego działania mitotanu. U pacjentów z guzem czynnym lub nieczynnym hormonalnie należy rozważyć leczenie substytucyjne steroidami, a w celu ustalenia optymalnego dawkowania steroidów należy oznaczyć stężenie wolnego kortyzolu i kortykotropiny, gdyż mitotan zwiększa stężenie osoczowe białek wiążących steroidy. Niedobór glikokortykoidów występuje częściej, ale niedobór mineralokortykoidów może być również obserwowany i może być konieczne odpowiednie dostosowanie substytucji steroidów. W przypadku wystąpienia wstrząsu, ciężkiego urazu lub infekcji należy czasowo odstawić mitotan (ryzyko niewydolności kory nadnerczy) i rozpocząć podawanie egzogennych steroidów. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek; nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby lub nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność i monitorować stężenie osoczowe. Ponadto należy zachować ostrożność u pacjentów z nadwagą, gdyż może u nich dojść do wydłużonego uwalniania mitotanu – należy szczególnie monitorować stężenie mitotanu. Ze względu na hepatotoksyczność leku należy okresowo monitorować wyniki testów czynności wątroby (ALT, AST, stężenie bilirubiny oraz ALP), szczególnie podczas pierwszych miesięcy leczenia lub w razie konieczności zwiększenia dawki. Jeśli aktywność AspAT i (lub) AlAT wzrośnie >5 GGN, lub ALP lub bilirubiny >2 GGN, istnieje ryzyko uszkodzenia lub niewydolności wątroby. W takim przypadku należy przerwać leczenie preparatem. Leczenie można wznowić wg uznania lekarza, w zależności od ciężkości zdarzenia i stanu klinicznego pacjenta. Niezależnie od dawki leku, należy regularnie monitorować poziom triglicerydów, zwłaszcza u pacjentów z dyslipidemią lub ryzykiem jej wystąpienia (takich jak zespół metaboliczny, nadużywanie alkoholu, dieta wysokotłuszczowa). Terapia obniżająca poziom triglicerydów i przerwanie stosowania leku mogą być rozważane w przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii, ponieważ jest ona potencjalną przyczyną ostrego zapalenia trzustki. Mitotan jest magazynowany w tkance tłuszczowej, pełniącej rolę rezerwuaru substancji czynnej, z czym wiąże się przedłużony okres półtrwania leku oraz możliwe gromadzenie się mitotanu. Z tego powodu pomimo podawania stałej dawki, stężenie mitotanu w osoczu może wzrastać. Należy monitorować stężenie mitotanu w osoczu (np. co 2 mies.) także po przerwaniu leczenia, gdyż może dojść do wydłużonego uwalniania mitotanu. Ostrożność i ścisłe monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu są szczególnie zalecane w przypadku leczenia pacjentów z nadwagą i pacjentów u których w ostatnim czasie doszło do utraty masy ciała. Długotrwałe, nieprzerwane stosowanie dużych dawek mitotanu może doprowadzić do odwracalnego uszkodzenia mózgu oraz zaburzenia jego czynności. W regularnych odstępach czasu należy przeprowadzać badania neurologiczne i psychologiczne, zwłaszcza wtedy, gdy stężenie mitotanu w osoczu jest większe niż 20 mg/l. Leczenie mitotanem może wpływać na wszystkie rodzaje komórek krwi. Podczas leczenia mitotanem często zgłaszano przypadki leukopenii (w tym także neutropenii), anemii i trombocytopenii. Podczas leczenia mitotanem należy kontrolować liczbę czerwonych i białych komórek krwi oraz płytek krwi. U pacjentów stosujących mitotan zaobserwowano wydłużony czas krwawienia. U niektórych pacjentów czas krwawienia in vitro może być prawidłowy, ale z patologiczną agregacją płytek krwi wywołaną przez difosforan adenozyny (ADP). Należy to wziąć pod uwagę, gdy rozważa się zabieg chirurgiczny. Podczas podawania mitotanu pacjentom leczonym pochodnymi kumaryny należy dokładnie monitorować pacjentów w celu wykrycia konieczności zmiany wymagań dotyczących wielkości dawek leków przeciwzakrzepowych. Mitotan indukuje enzymy wątrobowe, powinien być stosowany z rozwagą, jeżeli w tym samym czasie przyjmowane są leki, na które wpływa metabolizm wątrobowy. U kobiet przed menopauzą obserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych makrotorbieli jajnika. Makrotorbiele jajników mogą dawać objawy (np. ból lub dyskomfort w miednicy, krwawienie z dróg rodnych lub zaburzenia miesiączkowania) lub być bezobjawowe. Zgłaszano pojedyncze przypadki powikłanych torbieli (skręt przydatków i pęknięcie torbieli krwotocznej). Obserwowano poprawę po odstawieniu mitotanu. Kobietom należy zalecić, aby zasięgnęły porady medycznej, jeśli pojawią się u nich objawy ginekologiczne, takie jak krwawienie i (lub) ból miednicy. U kobiet przed menopauzą leczonych mitotanem zaleca się okresowe monitorowanie ultrasonograficzne jajników. Podczas stosowania mitotanu u dzieci i młodzieży obserwowane jest opóźnienie neuropsychologiczne. W takich przypadkach należy ocenić czynność tarczycy w celu rozpoznania możliwego zaburzenia czynności tarczycy związanego ze stosowaniem mitotanu.
Ciąża i laktacja
Lek nie jest zalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Dane oparte o ograniczoną ilość przypadków stosowania mitotanu w okresie ciąży wykazują nieprawidłowości w nadnerczach u płodu ludzkiego. Mitotan wykryto w krwi pępowinowej płodu. Kobiety w ciąży powinny zostać poinformowane o ryzyku dla płodu. Mitotan nie był oceniany w badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podobnymi substancjami wykazały ich toksyczne działanie w zakresie reprodukcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz po przerwaniu leczenia, tak długo jak stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne, co może wymagać kilku miesięcy. Należy również brać pod uwagę przedłużoną eliminację mitotanu z organizmu człowieka po odstawieniu leku. Z powodu lipofilnych właściwości mitotanu jest prawdopodobne, że przenika on do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie przyjmowania mitotanu oraz po przerwaniu leczenia, tak długo jak stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne.
Działania niepożądane
Bardzo często: leukopenia, przedłużony czas krwawienia, niewydolność nadnerczy, utrata apetytu, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, splątanie, ataksja, parestezje, zawroty głowy, senność, zapalenie błony śluzowej, wymioty, biegunka, nudności, dyskomfort w nadbrzuszu, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, wysypka skórna, osłabienie siły mięśniowej, ginekomastia, astenia, podwyższone stężenie cholesterolu we krwi, podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi. Często: niedokrwistość, trombocytopenia, upośledzenie umysłowe, polineuropatia, zaburzenia ruchu, zawroty głowy, ból głowy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Częstość nieznana: oportunistyczne zakażenia, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia tarczycy, hipogonadyzm (u mężczyzn), hipourykemia, zaburzenia równowagi, zwyrodnienie plamki, uszkodzenie siatkówki, podwójne widzenie, zmętnienia soczewki, zaburzenie widzenia, niewyraźne widzenie, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienia, nadmierne wydzielanie śliny, zaburzenia odczuwania smaku, niestrawność, uszkodzenie wątroby (komórkowe/cholestatyczne/mieszane), świąd, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, białkomocz, makrotorbiele jajnika, bardzo wysoka gorączka, uogólniony ból, obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obniżenie stężenia androstenedionu we krwi (u kobiet), obniżenie stężenia testosteronu we krwi (u kobiet), podwyższenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe, obniżenie stężenia wolnego testosteronu we krwi (u mężczyzn), zwiększenie stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy, zwiększenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę. Ponadto mogą wystąpić: zaburzenia pamięci, agresja, ośrodkowy zespół przedsionkowy, dyzartria lub zespół Parkinsona, a u mężczyzn – ginekomastia, spadek libido, zaburzenia erekcji, zaburzenia płodności. Dzieci i młodzież. Podczas leczenia mitotanem można zaobserwować opóźnienie neuropsychologiczne. W celu rozpoznania potencjalnego zaburzenia czynności tarczycy wywołanego stosowaniem mitotanu należy ocenić czynność tarczycy. Podczas stosowania mitotanu można zaobserwować także niedoczynność tarczycy oraz opóźnienie wzrostu. Zaobserwowano jeden przypadek encefalopatii u dziecka 5 mies. po rozpoczęciu leczenia; uznano, że ten przypadek był związany z poziomem mitotanu w osoczu 34,5 mg/l. Po 6. mies. poziom mitotanu w osoczu był niewykrywalny, a pacjent wyzdrowiał pod względem klinicznym. Obserwowano objawy estrogennopodobne, takie jak ginekomastia u chłopców i rozwój piersi i (lub) krwawienie z pochwy u dziewczynek.
Interakcje
Mitotanu nie należy podawać jednocześnie z preparatami zawierającymi spironolakton, ponieważ mogą one blokować działanie mitotanu. Mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez mechanizm indukowania mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia zapotrzebowania na warfarynę – należy monitorować pacjentów i modyfikować dawki leków przeciwzakrzepowych podczas skojarzonego leczenia. Mitotan wykazuje działanie indukujące enzymy cytochromu P-450, co może prowadzić do zmiany osoczowego stężenia substancji metabolizowanych przez cytochrom P-450 (m.in. leków przeciwdrgawkowych, ryfabutyny, ryfampicyny, gryzeofulwiny, preparatów zawierających ziele dziurawca, sunitynibu, etopozydu i midazolamu, a dawkę należy dostosować w razie potrzeby w przypadku jednoczesnego podawania z mitotanem. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzyma się po zaprzestaniu leczenia mitotanem.). W dużych stężeniach mitotan może wywoływać objawy niepożądane ze strony OUN, należy zachować ostrożność przepisując mitotan równocześnie ze środkami działającymi uspokajająco. Podawanie mitotanu z pokarmem wysokotłuszczowym nasila jego wchłanianie. Mitotan wywołuje zwiększenie stężenia osoczowego białek wiążących hormony (np. białka wiążące hormony płciowe (SHBG) oraz białka wiążące kortykosteroidy (CBG)). Należy wziąć to pod uwagę podczas interpretacji wyników oznaczania hormonów i może prowadzić do ginekomastii.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2-3 g mitotanu na dobę, a następnie stopniowo zwiększać (np. w odstępach dwutygodniowych), aż do osiągnięcia stężenia w osoczu 14-20 mg/l. Jeśli konieczne jest szybkie złagodzenie silnych objawów zespołu Cushinga, należy rozpocząć leczenie od dawki początkowej 4-6 g na dobę i szybciej dokonywać zwiększenia dawki (np. co tydzień). Na ogół nie zaleca się podawania dawki początkowej większej niż 6 g/dobę. Dostosowanie dawki, monitorowanie oraz przerwanie leczenia. Celem dostosowania dawki, jest osiągnięcie okna terapeutycznego (stężenia mitotanu w osoczu 14-20 mg/l), co zapewnia optymalną skuteczność leku przy zachowaniu dopuszczalnego profilu bezpieczeństwa. Stężenie mitotanu w osoczu przekraczające 14 mg/l może powodować zwiększenie skuteczności. Stężenia mitotanu w osoczu >20 mg/l mogą mieć związek z występowaniem ciężkich działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, bez dalszych korzyści pod względem skuteczności; tego stężenia nie należy przekraczać. Należy kontrolować stężenia mitotanu w osoczu, w celu optymalnego dostosowania dawki leku i uniknięcia osiągania stężeń toksycznych. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie na podstawie monitorowania stężenia mitotanu w osoczu i tolerancji klinicznej leku, aż do osiągnięcia stężeń mitotanu w osoczu w zakresie okna terapeutycznego 14-20 mg/l. Docelowe stężenie w osoczu jest na ogół osiągane w okresie 3 do 5 mies. Zaleca się wykonywanie pomiarów mitotanu w osoczu po każdej zmianie dawkowania, w niewielkich przedziałach czasowych (np. co 2 tyg.), aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej. Oznaczanie stężenia leku w osoczu należy wykonywać częściej (np. co tydzień), jeśli zastosowano wysoką dawkę początkową. W czasie dostosowywania dawki należy uwzględnić fakt, że zmiana dawki nie wywołuje natychmiastowej modyfikacji stężenia mitotanu w osoczu. Ze względu na kumulację leku w tkankach, po ustaleniu dawki podtrzymującej kontrola stężenia mitotanu w osoczu powinna być przeprowadzana regularnie (np. co miesiąc). Regularna kontrola (np. co 2 mies.) stężenia mitotanu w osoczu jest również konieczna po przerwaniu terapii. Leczenie można wznowić, kiedy stężenie mitotanu w osoczu będzie się mieściło pomiędzy 14 a 20 mg/l. Ze względu na przedłużony T0,5, wysokie stężenie leku w osoczu po przerwaniu leczenia może utrzymywać się tygodniami. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neurotoksyczność, konieczne może być tymczasowe przerwanie stosowania leku. W przypadku łagodnej toksyczności dawkę należy zmniejszyć do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej. Leczenie preparatem należy kontynuować tak długo, jak długo widoczne są korzyści kliniczne. Jeśli nie zostaną zaobserwowane korzyści kliniczne po 3 mies. przyjmowania dawki optymalnej, leczenie należy przerwać na stałe. Dzieci. Dawkowanie mitotanu u dzieci nie zostało dobrze określone, ale wydaje się być równoważne dawkowaniu dla pacjentów dorosłych po skorygowaniu o wielkość powierzchni ciała. U dzieci i młodzieży leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,5-3,5 g/m2 pc./dobę, aż do osiągnięcia dawki 4 g/m2 pc./dobę, a następnie po 2-3 miesiącach dawkę można zmniejszać w zależności od stężenia mitotanu w osoczu. Stężenia mitotanu w osoczu należy kontrolować tak, jak u pacjentów dorosłych, ze szczególną uwagą, w przypadku osiągnięcia stężenia w osoczu na poziomie 10 mg/l, ponieważ może dojść do szybkiego wzrostu stężenia w osoczu. Dawkę po 2 lub 3 miesiącach można zmniejszać w zależności od stężenia mitotanu w osoczu lub w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu u pacjentów w podeszłym wieku; należy zachować ostrożność oraz często monitorować stężenie mitotanu w osoczu u tych pacjentów. Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek należy zachować ostrożność. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu. Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem mitotanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Ponieważ metabolizm mitotanu przebiega głównie w wątrobie, można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby należy zachować ostrożność oraz należy monitorować parametry czynności wątroby. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu. Sposób podania. Całkowitą dawkę dobową można podzielić na 2-3 dawki. Tabl. przyjmować z wysokotłuszczowym posiłkiem i popijać szklanką wody. Należy pouczyć pacjentów, aby nie przyjmowali tabletek noszących ślady uszkodzeń, zaś opiekunów, by nosili rękawiczki ochronne podczas podawania leku.
Uwagi
Pacjenci powinni mieć przy sobie kartę załączoną do ulotki informacyjnej, która zawiera informację, że pacjent jest zagrożony niewydolnością kory nadnerczy i w związku z tym w nagłych wypadkach należy stosować odpowiednie środki ostrożności. Mitotan wywołuje zwiększenie stężenia osoczowego białek wiążących hormony (np. białka wiążące hormony płciowe oraz białka wiążące kortykosteroidy); należy wziąć to pod uwagę podczas interpretacji wyników oznaczania hormonów i może prowadzić do ginekomastii. Preparat znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
