Mercaptopurinum VIS (50 mg, 30 szt., tabl.)
Skład
1 tabl. zawiera 50 mg 6-merkaptopuryny. Preparat zawiera laktozę.
Forma leku
tabl.
Działanie
Lek cytostatyczny, analog puryny. Merkaptopuryna jest nieaktywnym prolekiem. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i interkonwersję nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również wbudowywane w kwasy nukleinowe, co przyczynia się do cytotoksycznego działania leku. Biodostępność doustnej 6-merkaptopuryny wykazuje istotną zmienność indywidualną, która prawdopodobnie jest wynikiem efektu pierwszego przejścia. Biodostępność wynosi średnio 16% podanej dawki (5-37%). T0,5 6-merkaptopuryny wynosi ok. 90 ±30 min, T0,5 aktywnych metabolitów wynosi ok. 5 h. Nieznaczne ilości leku mogą przenikać do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji leku jest przemiana metaboliczna. Nerki eliminują ok. 7% niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 h od podania leku. Głównym enzymem katalizującym lek jest oksydaza ksantynowa, pod wpływem której jest on przekształcany w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy, wydalany z moczem.
Wskazania
W celu wywołania remisji i w leczeniu podtrzymującym w ostrej białaczce limfoblastycznej i ostrej białaczce mieloblastycznej. Przewlekła białaczka granulocytowa. Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Ciężka leukopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli: liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/µl, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/µl). Ciężka trombocytopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli, liczba płytek jest mniejsza niż 75000/µl). Aplazja szpiku. Ciężka niewydolność nerek (GFR mniejszy niż 60 ml/min przed rozpoczęciem terapii). Ciężka niewydolność wątroby.
Środki ostrożności
Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstością zależną od stanu pacjenta. W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na zakażenia, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Zalecane jest przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń w czasie stosowania 6-merkoptopuryny, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii. Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić, wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dodatkowo u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością metylotransferazy tiopurynowej zaleca się zmniejszyć dawkę leku do 25% dawki rutynowo stosowanej ze względu na znaczne nasilenie toksyczności z mielosupresją. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę. Częstsze monitorowanie zalecane jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki, które mogą uszkadzać czynność wątroby. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad komórek krwi, należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku. Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nieustaloną dawkę 6-merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4-1 mg/kg mc./dobę. Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA. Udokumentowano 2 przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymali 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. Odnotowano również pojedynczy przypadek, gdzie pacjent leczony był z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry, a następnie rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimfatyczna, ale nie jest jasne czy było to konsekwencją naturalnej historii przebiegu choroby czy też 6-merkaptopuryna odgrywała rolę sprawczą. U pacjenta z chorobą Hodgkin`sa leczonego 6-merkaptopuryną i licznymi, innymi środkami cytotoksycznymi rozwinęła się ostra białaczka szpikowa. Dwanaście i pół roku po leczeniu 6-merkaptopuryną z powodu miastenia gravis u pacjentki rozwinęła się przewlekła białaczka szpikowa. W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania składu morfologicznego krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby granulocytów, płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek. Pacjentom w podeszłym wieku, dzieciom oraz chorym z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych zalecanych dawek. Ze względu na możliwe działanie rakotwórcze 6-merkaptopuryna powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u pacjentów nienowotworowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu. Zakażenia. U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacji wirusowej. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantami genu NUDT15. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi ok. 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Substancje pomocnicze. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ciąża i laktacja
Ze względu na możliwe właściwości teratogenne i embriotoksyczne w okresie ciąży i laktacji nie należy rozpoczynać leczenia merkaptopuryną. O ile to możliwe, powinno się unikać stosowania 6-merkaptopuryny podczas ciąży, szczególnie w I trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Zaleca się odpowiednie środki antykoncepcyjne, jeżeli którykolwiek z partnerów leczony jest merkaptopuryną. Kobiety w ciąży, którym podawano 6-merkaptopurynę rodziły zdrowe dzieci, ale odnotowano również przypadki przedwczesnych urodzeń, poronień i wad rozwojowych. Pacjentka w ciąży z białaczką leczona 6-merkaptopuryną w dawce 100 mg na dobę (z dodatkowym naświetlaniem śledziony) urodziła zdrowego wcześniaka. Ta sama pacjentka leczona 6-merkaptopuryną w skojarzeniu z busulfanem 4 mg na dobę urodziła dziecko z licznymi, ciężkimi wadami rozwojowymi, takimi jak: zmętnienie rogówki, małoocze, rozszczep podniebienia i niedorozwój tarczycy i jajników. Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej w powiązaniu z terapią azatiopryną (prolekiem 6-merkaptopuryny). W przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód. Matki otrzymujące preparat nie powinny karmić piersią, gdyż merkaptopurynę wykryto w mleku kobiet karmiących po transplantacji nerek poddawanych terapii immunosupresyjnej z azatiopryną. Wpływ terapii 6-merkaptopuryną na płodność u ludzi jest generalnie nieznana. Istnieją raporty, że terapia 6-merkaptopuryną w okresie dzieciństwa i dojrzewania nie wpływa na płodność. U młodego mężczyzny z ostrą białaczką, który otrzymywał 6-merkaptopurynę 150 mg na dobę w skojarzeniu z prednizonem 80 mg na dobę zaobserwowano przemijającą oligospermię. W 2 lata po zakończeniu chemioterapii, liczba plemników w nasieniu była w normie i mężczyzna mógł zostać ojcem zdrowego dziecka.
Działania niepożądane
Często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia i trombocytopenia, nudności, wymioty, utrata apetytu, dna moczanowa, żółtaczka cholestatyczna, zaburzenia czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej), hyperurykemia, hyperurykozuria. Niezbyt często: zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią. Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ, niedokrwistość (megaloblastyczna, makrocytarna), zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie aktywności amylazy, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, krystaluria, hematuria, zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja oraz syndrom Sweeta. Bardzo rzadko: półpasiec, ostra białaczka mieloblastyczna, zmniejszona odporność na zakażenia, gorączka polekowa, zapalenie płuc, hipoglikemia wczesnoporanna, niewydolność wątroby (w tym martwica komórek) i nadciśnienie wrotne, niewydolność nerek, łysienie, rumień na dłoniach i stopach, przebarwienie, reakcja nadwrażliwości na światło, reakcje z nadwrażliwości, zapalenie żył. Częstość nieznana: pelagra, zapalenie warg, zapalenie jamy ustnej, niepłodność męska (która ustaje po zaprzestaniu leczenia), zapalenie błony śluzowej, zmęczenie, zmniejszenie wartości czynników krzepnięcia. Częstym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, które może utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego mogą pojawić się po wielu tygodniach, a nawet miesiącach od chwili zakończenia terapii 6-merkaptopuryną. Zahamowanie czynności szpiku ma często związek z aktywnością TPMT. Obserwowano hyperurykemię, hyperurykozurię i napady dny moczanowej. Można zminimalizować te działania niepożądane poprzez zwiększenie uwodnienia, alkalizację moczu i (lub) podawanie inhibitora oksydazy ksantynowej np. allopurinolu. Bardzo rzadko występuje niewydolność nerek, zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek. Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia.
Interakcje
Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6 merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłużają i nasilają działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć dawkę 6-merkaptopuryny do 1/4. Obserwowano interakcje pomiędzy azatiopryną, prolekiem 6-merkaptopuryny, a infliksymabem. U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 mies. Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą – AUC) o ok. 31%, natomiast metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 g/m2 lub 5 g/m2 zwiększał AUC merkaptopuryny o odpowiednio 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny. Pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT – powinny być podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną. Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie 6-merkaptopuryny podanej doustnie. Jednoczesne stosowanie środków o działaniu hepatotoksycznym i 6-merkaptopuryny może powodować nasilenie hepatotoksycznego działania obu leków. Podobnie jednoczesne stosowanie 6-merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak: glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne, może zwiększyć ryzyko infekcji i prawdopodobnego rozwoju wtórnych nowotworów w przyszłości. Leki hamujące syntezę DNA np. hydroksymocznik lub cytarabina mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku.
Dawkowanie
Doustnie. Przyjmowanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych lub w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu tego typu leków. Terapia białaczek u dorosłych i u dzieci: zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 2,5mg/kg mc./dobę lub 50-75 mg/m2 pc./dobę. Dawka i czas leczenia zależy od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych podawanych jednocześnie z merkaptopuryną. W przypadku braku efektu terapeutycznego, obserwowanego w okresie 4 tyg., dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie leku z allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem należy zmniejszyć do ¼ dawkę 6-merkaptopuryny. Wielkość dawki i czas podawania należy ustalać indywidualnie. Choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenia jelita grubego: 1-1,5 mg/kg mc./dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań u pacjentów w podeszłym wieku; zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby u tych pacjentów, a w wypadku zaburzenia ich czynności należy rozważyć zmniejszenie dawki merkaptopuryny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15; w każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Sposób podawania. Tabletki stosować po posiłku, popijać wodą. Podczas dzielenia tabletki nie należy dopuszczać do rozprzestrzeniania ich pyłu lub drobin oraz nie wolno dotykać ich gołą ręką.
Uwagi
Nie ma danych o wpływie 6-merkaptopuryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak podczas dłuższego jej stosowania decyzję należy pozostawić lekarzowi.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
