Metotreksat Accord (100 mg/ml, fiol. 50 ml, konc. do sporz. roztw. do inf.)
Skład
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg metotreksatu. Preparat zawiera sód.
Forma leku
konc. do sporz. roztw. do inf.
Działanie
Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Hamuje konwersję kwasu foliowego do kwasu tetrahydrofoliowego. W konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy DNA i powstawania nowych komórek. Metotreksat jest swoisty dla fazy S cyklu komórkowego. Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki płodowe, komórki nabłonka, policzka i śluzówki jelit są zwykle najbardziej podatne na działanie metotreksatu. Po podaniu dożylnym, Cmax w surowicy krwi jest osiągane po ok. 0,5 – 1 h. Istnieje duża zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza, szczególnie podczas wielokrotnego podawania dawek. Ok. 50% wchłoniętego metotreksatu ulega związaniu z białkami osocza, ale wiązanie to jest odwracalne i metotreksat łatwo przenika do komórek, osiągając najwyższe stężenie w wątrobie, śledzionie i nerkach w postaci poliglutaminianu (może utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy). W mniejszym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. T0,5 wynosi ok. 3 do 10 h podczas terapii niskimi dawkami i ok. 8 do 15 h podczas terapii wysokimi dawkami. T0,5 może być wydłużony nawet 4-krotnie u pacjentów z trzecią przestrzenią (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Ok. 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Główny metabolit stanowi 7-hydroksymetotreksat. Metotreksat przenika przez barierę łożyskową u szczurów i małp. Eliminacja z osocza jest trójfazowa, a większość metotreksatu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 h. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią.
Wskazania
Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby. Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (CCr <20 ml/min). Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa. Okres karmienia piersią. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
Środki ostrożności
Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki, należy zachować szczególną ostrożność przy jej obliczaniu. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza. Należy zachować ostrożność podczas podawania dużych dawek metotreksatu pacjentom otrzymującym terapię inhibitorami pompy protonowej (IPP). Jednoczesne stosowanie niektórych IPP, takich jak omeprazol, esomeprazol i pantoprazol, z metotreksatem (głównie w dużych dawkach), może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu hydroksymetotreksatu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu. W dwóch z tych przypadków obserwowano opóźnioną eliminację metotreksatu, gdy podawano metotreksat w dużych dawkach jednocześnie z IPP, ale nie obserwowano jej, gdy metotreksat podawano jednocześnie z ranitydyną. Jednak nie przeprowadzono żadnych formalnych badań interakcji metotreksatu z ranitydyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania IPP i metotreksatu w dużych dawkach, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, od bólu głowy po paraliż, śpiączkę i epizody przypominające udar, głównie u dzieci i młodzieży przyjmujących jednocześnie leki zawierające cytarabinę. Metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu (patrz pole „Ciąża”). U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz NLPZ zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy. U niektórych pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nadmierną reakcją na oparzenia słoneczne. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane ze względów medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić się przed intensywnym światłem słonecznym. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości. Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy wykonać drenaż wysięku opłucnowego i wodobrzusza. Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia. Zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu. Podczas stosowania dużych dawek , metotreksatu nie wolno mieszać z roztworami, które zawierają środki konserwujące. Roztwory metotreksatu zawierające środek konserwujący – alkohol benzylowy, nie są zalecane do stosowania u niemowląt (zgłaszano przypadki występowania „zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt”). Metotreksat musi być stosowany bardzo ostrożnie w przypadku czynnego zakażenia i zwykle jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną supresją odpowiedzi immunologicznej lub w przypadku niedoboru odporności, wykazanego w badaniach laboratoryjnych. Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). W związku z leczeniem metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym zakażenie Pneumocystis jirovecii. Jeśli pacjent wykazuje objawy zaburzeń płucnych, należy rozważyć zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Szczepienia. Uodpornienie po szczepieniu może być mniej skuteczne podczas leczenia metotreksatem. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieczynnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Zazwyczaj nie zaleca się szczepienia żywymi wirusami. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie metotreksatem powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aby móc natychmiast wykryć działanie toksyczne. Przed leczeniem należy wykonać badania obejmujące pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, badania aktywności enzymów wątrobowych, badania na zakażenie WZW typu B i C, badanie czynności nerek oraz badanie RTG. Po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub w okresie, kiedy istnieje zwiększone ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu (np. odwodnienie), należy monitorować leczenie, a w razie konieczności wykonać biopsję szpiku. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi może znacznie zmniejszyć toksyczność metotreksatu; rutynowa kontrola stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest konieczna w zależności od dawki lub protokołu terapii. Leukopenia i małopłytkowość występują zazwyczaj 4 -14 dni po podaniu metotreksatu. W rzadkich przypadkach może wystąpić nawrót leukopenii w ciągu 12 – 21 dni po podaniu metotreksatu. Leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku jakiegokolwiek znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid, trimetoprym/sulfametoksazol i cytarabina), morfologia krwi oraz liczba płytek krwi powinny być ściśle kontrolowane. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub jeśli pojawią się one w czasie leczenia. Nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu 2 tyg., po czym leczenie można wznowić w zależności od decyzji lekarza. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy seryjne badania biochemiczne oraz badanie propeptydu kolagenu typu III mogą skutecznie wykryć toksyczny wpływ na wątrobę. Ocena ta powinna rozróżniać pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadmierne uprzednie spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przebyte choroby wątroby, wywiad rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób wątroby, cukrzyca, otyłość i wcześniejszy kontakt z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie skumulowanych dawek wynoszących 1,5 g lub więcej. W przypadku stałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii. Pacjenci chorzy na cukrzycę insulinozależną powinni być starannie obserwowani, ponieważ może u nich wystąpić marskość wątroby oraz zwiększenie aktywności transaminaz. Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, inne leki o działaniu hepatotoksycznym nie powinny być stosowane w trakcie leczenia metotreksatem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu. Ściślejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki hepatotoksyczne (np. leflunomid). Złośliwe chłoniaki mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu. W takim przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Podczas leczenia metotreksatem chorych z zaburzeniami czynności nerek należy wykonywać kontrolne badania czynnościowe nerek oraz badanie moczu, ponieważ zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie wydalania metotreksatu, co może doprowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W przypadku możliwego zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania leków, które wpływają na wydalanie metotreksatu i powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub które mogą potencjalnie prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu. Zalecana jest alkalizacja moczu i zwiększenie diurezy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i przeprowadzić dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami oraz nie należy wznawiać leczenia metotreksatem. Z powodu pogorszenia czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenia rezerw kwasu foliowego, u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć stosowanie względnie niskich dawek. Pacjenci tacy powinni być starannie obserwowani pod kątem wczesnych objawów toksyczności. Zgłaszano przypadki leukoencefalopatii podczas dożylnego podawania dużych dawek metotreksatu po wcześniejszym naświetlaniu czaszki. Chociaż zgłaszano, że metotreksat powoduje uszkodzenie chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego u ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. U pacjentów leczonych metotreksatem dowody są niewystarczające, aby umożliwić ostateczną ocenę jakiegokolwiek zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci. Sód. Metotreksat do wstrzykiwań zawiera 193,98 mg (8,436 mmol) sodu w maksymalnej dawce dobowej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
Ciąża i laktacja
Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach <30 mg/tydz., ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią. Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w ilościach powodujących ryzyko dla dziecka, nawet po dawkach terapeutycznych. Karmienie piersią musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.
Działania niepożądane
Bardzo często: utrata łaknienia, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24- 48 h po podaniu metotreksatu), zapalenie jamy ustnej, niestrawność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) i stężenia bilirubiny. Często: herpes zoster, leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, zmęczenie, senność, powikłania płucne wskutek śródmiąższowego zapalenia pęcherzyków płucnych/ zapalenia płuc i związane z tym zgony (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy, reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergiczne zapalenie naczyń, zawroty głowy, dezorientacja, depresja, drgawki, encefalopatia, pojedyncze przypadki chłoniaka (które w wielu przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem), zapalenie naczyń, włóknienie płuc, krwawienie z przewodu pokarmowego i owrzodzenie, zapalenie trzustki, rozwój stłuszczenia, zwłóknienia i marskości wątroby (występuje często pomimo regularnie monitorowanych, prawidłowych wartości enzymów wątrobowych), powikłania cukrzycy, zmniejszenie stężenia albumin w osoczu, pokrzywka, nadwrażliwość, pigmentacja skóry, utrata włosów, wzrost guzków reumatycznych, półpasiec, bolesne zmiany blaszki łuszczycowej; ciężkie reakcje toksyczne: zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella), osteoporoza, ból stawów, ból mięśni, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomoczem), trudności w oddawaniu moczu, zapalenie i owrzodzenie pochwy, ciężkie reakcje alergiczne prowadzące do wstrząsu anafilaktycznego. Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca, niedokrwistość megaloblastyczna, cukrzyca, nasilone zaburzenia widzenia, zmiany nastroju, niedowłady, zaburzenia mowy w tym dyzartria i afazja, mielopatia, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna), zapalenie gardła, bezdech, astma oskrzelowa, zapalenie dziąseł, zapalenie jelit, smoliste stolce (krwawe stolce), zaburzenia wchłaniania, ostre zapalenie wątroby i hepatotoksyczność, zwiększenie zmian barwnikowych paznokci, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, skórne wykwity rumieniowe, złamanie przeciążeniowe, niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Bardzo rzadko: posocznica, zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne), zakażenia spowodowane przez wirus cytomegalii, ciężki przebieg zahamowania szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia i neutropenia, immunosupresja, hipogammaglobulinemia, bezsenność, zaburzenia poznawcze, ból, osłabienie mięśni i parestezje kończyn, miastenia, zmiany odczuwania smaku (metaliczny smak), odczyn oponowy (porażenie, wymioty), ostre aseptyczne zapalenie opon, zapalenie spojówek, retinopatia, przemijająca ślepota/utrata wzroku, obrzęk wokół oczu, zapalenie powiek, łzawienie, światłowstręt, zespół rozpadu guza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, duszność, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zakażenia (w tym zapalenie płuc), wysięk w jamie opłucnowej, krwawe wymioty, toksyczne rozszerzenie okrężnicy, uaktywnienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, zapalenie wątroby wywołane przez wirus opryszczki pospolitej, niewydolność wątroby, czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; nokardioza, histoplazmoza i grzybica wywołana przez Cryptococcus, rozsianie opryszczki, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych, białkomocz, utrata libido, impotencja, oligospermia, zaburzenia menstruacji, upławy, bezpłodność, ginekomastia, gorączka, zaburzenia gojenia ran. Częstość nieznana: krwotok, krwiak, psychoza, obrzęk mózgu, wybroczyny, ostry obrzęk płuc, zaburzenia metaboliczne, złuszczające zapalenie skóry, martwica skóry, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zgłaszano również obumarcie płodu, uszkodzenia płodu, poronienia. Ciężkie działanie neurotoksyczne, często objawiające się jako uogólnione lub ogniskowe napady drgawek, zgłaszano z niespodziewanie większą częstością u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych pośrednią dawką metotreksatu podawaną dożylnie (1 g/m2). U pacjentów z objawami często obserwowano leukoencefalopatię i (lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w diagnostycznych badaniach obrazowych.
Interakcje
Metotreksat zwykle stosuje się w połączeniu z innymi cytostatykami. Podczas chemioterapii skojarzonej z lekami o takim samym działaniu farmakologicznym można spodziewać się toksyczności addytywnej, zwłaszcza w odniesieniu do hamowania czynności szpiku kostnego, toksyczności nerkowej, żołądkowo-jelitowej i płucnej. Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie T0,5 5-fluorouracylu). W przypadku (wcześniejszego) leczenia substancjami, które mogą wywoływać działania niepożądane w obrębie szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol (ko-trimoksazol), chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń hematopoezy podczas terapii metotreksatem. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy,
trimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększonej toksyczności metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego. Należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnienia klirensu metotreksatu podczas stosowania w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedury immunologiczne oceniające reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie wolno wykonywać równoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami. Preparaty NLPZ nie powinny być podawane przed lub jednocześnie z wysokimi dawkami metotreksatu stosowanymi w leczeniu stanów chorobowych, takich jak kostniakomięsak. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu w dużych dawkach może powodować zwiększone długotrwałe stężenie metotreksatu w surowicy krwi, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej oraz w obrębie przewodu pokarmowego. Preparaty NLPZ i salicylany mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu na modelach zwierzęcych oraz zwiększać toksyczność zwiększając stężenie metotreksatu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ i niskich dawek metotreksatu. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej czy ostrą i nieprzewidywalną neurotoksyczność po podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii i śródmiąższowego zapalenia płuc. Probenecyd zmniejsza transport kanalikowy w nerkach, toteż należy unikać jego stosowania razem z metotreksatem. Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach, trimetoprym/sulfametoksazol zwiększał hamowanie czynności szpiku kostnego u hospitalizowanych pacjentów, leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe. Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna, mogą w indywidualnych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, w wyniku czego może dojść do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy oraz jednoczesnego wystąpienia toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej. Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy wysokie dawki metotreksatu są podane w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyna). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości. Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do paraliżu, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu. Pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy) należy uważnie obserwować w kierunku objawów jakiegokolwiek zwiększenia hepatotoksyczności. Regularne spożywanie alkoholu i przyjmowanie dodatkowych leków wykazujących działanie hepatotoksyczne zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Podawanie dodatkowych leków hematotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilić hematotoksyczne działanie metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy unikać ich jednoczesnego podawania. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny (należy kontrolować jej stężenie). Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje z kofeiną, czarna herbata), ponieważ działanie metotreksatu może ulegać osłabieniu wskutek możliwej interakcji między metotreksatem i metyloksantynami na receptorach adenozyny. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawkowania. Metotreksat jest częściowo związany z albuminami osocza. Inne silnie wiążące się z albuminami leki, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy, leki hipoglikemizujące, leki moczopędne, NLPZ i kwas p-aminobenzoesowy mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez wypieranie z połączeń z białkami i w ten sposób zwiększyć biodostępność (pośrednie zwiększenie dawki). Jednoczesne stosowanie furosemidu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego. Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu. Jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do opóźnionej eliminacji nerkowej metotreksatu. W skojarzeniu z pantoprazolem w jednym przypadku stwierdzono zahamowanie wydalania nerkowego metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, z towarzyszącymi bólami mięśni i dreszczami.
Dawkowanie
Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym leku. Preparat jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m2 powierzchni ciała lub masę ciała. Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne i należy je traktować jako przykładowe. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci. Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej. Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m2 pc. na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m2 pc. (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym. Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m2 do 1000 mg/m2 pc. w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100- 200 mg/m2 pc. Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące ≥1000 mg na m2 pc., podawane w ciągu 24 h. Po podaniu wysokich dawek metotreksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folianem wapnia. Wysokie dawki mogą powodować wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaleca się podawanie znacznych ilości płynów i alkalizację moczu do pH ≥7,0 poprzez doustne lub dożylne podanie wodorowęglanu sodu lub acetazolamidu, zgodnie z indywidualnymi protokołami leczenia jako środek zapobiegawczy lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi, aby uzyskać pożądane pH moczu. Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być większa niż wartości minimalne, odpowiednio (leukocyty 1000–1500/µl, płytki krwi 50–100 tys./µl). Stosując leczenie dużymi dawkami metotreksatu, należy regularnie kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy. Czas pobierania próbek i maksymalne wartości toksycznych stężeń metotreksatu w surowicy, które wymagają podjęcia działań takich jak zwiększenie dawki folinianu wapnia lub dożylnej podaży płynów, można uzyskać z indywidualnych protokołów leczenia. Podczas przeprowadzania cyklu terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu konieczne jest dożylne podawanie płynów i alkalizacja moczu, aby zapobiegać działaniu nefrotoksycznemu. Podczas wlewu metotreksatu należy monitorować ilość wydalanego moczu i wartość pH moczu. Terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu. Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego. Podczas leczenia dużymi dawkami należy jednocześnie podawać kwas folinowy. Stężenie metotreksatu w surowicy jest cennym wskaźnikiem tego, jak długo należy kontynuować leczenie kwasem folinowym. Po upływie 48 h od rozpoczęcia wlewu metotreksatu należy oznaczyć resztkowe stężenie metotreksatu. Jeśli stężenie resztkowe metotreksatu wynosi <0,5 µmol/l, nie ma potrzeby stosowania dodatkowego leczenia kwasem folinowym. Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z ChPL dla folinianu wapnia. Jeśli wystąpią objawy leukopenii, wskazane jest tymczasowe przerwanie stosowania metotreksatu. Przedstawione poniżej schematy leczenia stanowią jedynie przykłady, które są stosowane w różnych wskazaniach u dorosłych. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL). Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną. Pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m2 pc. Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m2 pc. raz lub dwa razy w tygodniu. Inne przykłady dawkowania: 3,3 mg/m2 pc. w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tyg.; 2,5 mg/kg mc. co tydzień; wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m2 pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tyg.; 20 mg/m2 pc. w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu. Rak piersi. W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem, metotreksat i fluorouracyl są stosowany jako leczenie uzupełniające radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m2 pc. jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tyg. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m2 pc., może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi. Kostniakomięsak. Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Oprócz wysokiej dawki metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz skojarzenie belomycyny, cyklofosfamidu i daktynomycyny (BCD). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12 000 mg/m2 pc.) raz w tygodniu. Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10-3 mol/l pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m2 pc. podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego. Schemat dawkowania należy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do CCr i stężenia metotreksatu w surowicy: jeśli CCr >50 ml/min, można podawać 100% dawki; jeśli CCr 20-50 ml/min, można podawać 50% dawki; jeśli CCr 5 mg/dl (85,5 μmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Metotreksat jest powoli eliminowany z jam ciała z patologiczną kumulacją płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Powoduje to wydłużenie okresu półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znaczną kumulacją płynu jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia należy usunąć nadmiar płynu stosując drenaż oraz zaleca się monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie
powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci. Sposób podania. Roztwór metotreksatu do iniekcji można rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%).
Uwagi
Podczas stosowania dużych dawek, metotreksatu nie należy mieszać z roztworami, które zawierają środki konserwujące. Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody. Metotreksat może zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas prowadzenia pojazdów i wykonywania prac wymagających dużej precyzji należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych w postaci zmęczenia i zawrotów głowy, a także zaburzonej zdolności do reagowania i dokonywania osądów.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
