Naveruclif (5 mg/ml, 1 fiolka, proszek do sporz. dyspersji do inf.)
Skład
1 fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym ml.
Forma leku
proszek do sporz. dyspersji do inf.
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, taksan. Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Preparat zawiera nanocząsteczki wielkości ok. 180 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy w preparacie usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz, że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC, które wiąże się z albuminą. Po podaniu leku pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3`-p-hydroksypaklitaksel i 6α-3`-p-dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-min wlewie leku w dawce 260 mg/m2, średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity, co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych 80-300 mg/m2, średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił 13-30 l/h/m2, a średni T0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 13-27 h.
Wskazania
W monoterapii w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami. W skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. W skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była <1500 komórek/mm3. Laktacja.
Środki ostrożności
Lek jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii preparatem należy często kontrolować morfologię krwi. Paklitakselu nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi do >100000 komórek/mm3. W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania preparatu w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę preparatu we wszystkich dalszych cyklach leczenia. W przypadku skojarzonego podawania paklitakselu oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać stosowanie paklitakselu; leczenie gemcytabiną należy kontynuować bez zmiany dawkowania. Gdy nastąpi regresja neuropatii obwodowej do stopnia 0. lub 1., należy ponownie rozpocząć podawanie paklitakselu, z zastosowaniem mniejszych dawek. W przypadku skojarzonego podawania preparatu oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia ≥3., należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania leku i karboplatyny. U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej – raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie preparatu i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥1500 komórek/mm3, a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek. Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie preparatu i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające. Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x GGN lub AST >10 x GGN. Ponadto, lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita >1,5 x GGN i AST ≤10 x GGN). Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie leków kardiotoksycznych, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca; pacjenci z tej grupy otrzymujący ten lek muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały jeszcze ustalone; przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Jeśli po podaniu preparatu wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie preparatem oraz zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku pacjentów w wieku ≥75 lat nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania leku w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku ≥75 lat, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń. Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z tym preparatem i gemcytabiną. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Leku nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem kobiety mogące zajść w ciążę powinny wykonać test ciążowy. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, lek jest przeciwwskazany w czasie laktacji. Przez cały okres trwania terapii nie należy karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia preparatem i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu leku możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.
Działania niepożądane
Monoterapia. Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia, jadłowstręt, neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, wypadanie włosów, wysypka, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie, astenia, gorączka. Często: zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok, gorączka neutropeniczna, odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia, depresja, bezsenność, lęk, obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczne odczuwanie smaku, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwi i rzęs, zawroty głowy, zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy, nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa, refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej, świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci, ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn, złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: posocznica, posocznica neutropeniczna, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, martwica nowotworów, ból przerzutowy, nadwrażliwość, hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatermia, niepokój ruchowy, polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie, utrata czucia, obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu, zapalenie rogówki, szum uszny pochodzenia błędnikowego, ból ucha pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna, zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa, świszczący oddech, krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, hepatomegalia, reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa, zmiana skórna, obrzęk twarzy, ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn, osłabienie mięśni, krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu, bóle piersi, dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężenie bilirubiny, stłuczenia. Rzadko: pancytopenia, ciężka nadwrażliwość, torbielowaty obrzęk plamki, zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia, zakrzepica, wynaczynienie, zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromienne zapalenie płuc. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza, porażenie wielu nerwów czaszkowych, niedowład strun głosowych, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (u niektórych pacjentów leczonych wcześniej kapecytabiną), twardzina układowa. Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny. Bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wypadanie włosów, wysypka, ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn, zmęczenie, astenia, gorączka, obrzęk obwodowy, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT. Często: posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, pancytopenia, depresja, bezsenność, zwiększone łzawienie, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, nieżyt nosa, niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, zapalenie dróg żółciowych, świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, osłabienie mięśni, bóle kostne, ostra niewydolność nerek, odczyn w miejscu podawania wlewu, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zakrzepowa plamica małopłytkowa, lęk, porażenie nerwu VII, torbielowaty obrzęk plamki, uderzenia krwi do głowy, suchość w gardle, suchość nosa, zespół hemolityczno-mocznicowy. Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny. Bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, utrata łaknienia, neuropatia obwodowa, duszność, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, wypadanie włosów, wysypka, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy. Często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, gorączka neutropeniczna, limfopenia, odwodnienie, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku, niewyraźne widzenie, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudności w połykaniu, ból brzucha, hiperbilirubinemia, świąd, zaburzenia dotyczące paznokci, ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, gorączka, bólu w klatce piersiowej, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: posocznica, kandydoza jamy ustnej, pancytopenia, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, bezsenność, uderzenia krwi do głowy, zapalenie płuc, łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscu podawania wlewu, stan zapalny w miejscu podawania wlewu, wysypka w miejscu podawania wlewu. Dzieci i młodzież. W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 mies. do <18 lat. U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych.
Interakcje
Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się
podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy preparatem a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie leku jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc. Preparatu nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Rak piersi. Zalecana dawka leku wynosi 260 mg/m2 pc. dożylnie przez 30 min, co 3 tyg. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi. W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii paklitakselem wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili <500 komórek/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m2 pc. Nie należy podawać paklitakselu, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się >1500 komórek/mm3. W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki. Zalecana dawka paklitakselu w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 min, niezwłocznie po zakończeniu podawania leku Naveruclif, wynosi 1000 mg/m2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki. Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki: pełna dawka: dawka paklitakselu – 125 mg/m2, dawka gemcytabiny – 1000 mg/m2; I poziom redukcji dawki: dawka paklitakselu – 100 mg/m2, dawka gemcytabiny – 800 mg/m2; II poziom redukcji dawki: dawka paklitakselu – 75 mg/m2, dawka gemcytabiny – 600 mg/m2; jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki: przerwać leczenie paklitakselem, przerwać leczenie gemcytabiną. Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. Dzień 1.: ANC <1500 komórek/mm3 LUB płytki krwi: <100000 komórek/mm3 – należy poczekać z podaniem dawek paklitakselu/gemcytabiny do normalizacji. Dzień 8.: ANC ≥500 ale <1000 komórek/mm3 LUB płytki krwi: ≥50000 ale <75000 komórek/mm3 – należy zmniejszyć dawki paklitakselu/gemcytabiny o 1 poziom. Dzień 8.: ANC <500 komórek/mm3 LUB płytki krwi: <50000 komórek/mm3 – wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny. Dzień 15.: jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień 15.: ANC ≥500 ale <1000 komórek/mm3 LUB płytki krwi: ≥50000 ale <75000 komórek/mm3 – należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. Dzień 15.: ANC <500 komórek/mm3 LUB płytki krwi: <50000 komórek/mm3 – wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny. Dzień 15.: jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: Dzień 15.: ANC ≥1000 komórek/mm3 I płytki krwi: ≥75000 komórek/mm3 – należy powrócić do dawkowania paklitakselu/gemcytabiny jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. Dzień 15.: ANC ≥500 ale <1000 komórek/mm3 LUB płytki krwi: ≥50000 ale <75000 komórek/mm3 – należy zastosować dawki paklitakselu/gemcytabiny identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. Dzień 15.: ANC <500 komórek/mm3 LUB płytki krwi: <50000 komórek/mm3 – wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny. Dzień 15: jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień 15.: ANC ≥1000 komórek/mm3 I płytki krwi: ≥75000 komórek/mm3 – należy powrócić do dawkowania paklitakselu/gemcytabiny jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. Dzień 15.: ANC ≥500 ale <1000 komórek/mm3 LUB płytki krwi: ≥50000 ale <75000 komórek/mm3 – należy zmniejszyć dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB zmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. Dzień 15.: ANC <500 komórek/mm3 LUB płytki krwi: <50000 komórek/mm3 – wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny. Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. Gorączka neutropeniczna: stopień 3. lub 4.: wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥1500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom. Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4.: wstrzymać dawkowanie paklitakselu do czasu regresji do ≤stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom; Kontynuować leczenie gemcytabiną stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne: stopień 2. lub 3.: należy zmniejszyć dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny o 1 poziom; przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje. Zaburzenia żołądka i jelit: stopień 3. zapalenia śluzówki lub biegunki: wstrzymać dawkowanie paklitakselu/gemcytabiny do czasu regresji do ≤stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom. Niedrobnokomórkowy rak płuc. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. w 30 min infuzji dożylnej w czasie 30 min w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg/ml x min wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania paklitakselu. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc. Paklitaksel nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1500 komórek/mm3 natomiast liczba płytek ≥100000 komórek/mm3. Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki paklitakselu, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm3 natomiast liczba płytek >50000 komórek/mm3. Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie leku w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi poniżej. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte poniżej zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nadir ANC <500/mm3 z gorączką neutropeniczną >38st.C LUB opóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią (przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu) (Nadir ANC <1500/mm3) LUB Nadir ANC <500/mm3 przez >1 tydzień: pierwsze wystąpienie: 75 mg/m2 pc. paklitakselu*, AUC = 4,5 mg/ml x min karboplatyny*; drugie wystąpienie: 50 mg/m2 pc. paklitakselu*, AUC = 3,0 mg/ml x min karboplatyny*; trzecie wystąpienie: przerwać leczenie paklitakselem/karboplatyną. Nadir płytek krwi <50000/mm3: pierwsze wystąpienie: 75 mg/m2 pc. paklitakselu*, AUC = 4,5 mg/ml x min karboplatyny*; drugie wystąpienie: przerwać leczenie paklitakselem/karboplatyną. *W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki paklitakselu i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę paklitakselu; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi poniżej. Dla neuropatii obwodowej ≥3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi poniżej. Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4., należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi poniżej. Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Toksyczność skórna 2. lub 3. stopnia; biegunka 3. stopnia; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia; neuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia; jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia: pierwsze wystąpienie: 75 mg/m2 pc. paklitakselu*, AUC = 4,5 mg/ml x min* karboplatyny*; drugie wystąpienie: 50 mg/m2 pc. paklitakselu*, AUC = 3,0 mg/ml x min karboplatyny*; trzecie wystąpienie: przerwać leczenie paklitakselem/karboplatyną. Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 4. stopnia: pierwsze wystąpienie – przerwać leczenie. *W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki paklitakselu i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę paklitakselu; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku ≥65 lat, a <2% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu. Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku ≥65 lat oraz 2% w wieku ≥75 lat, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku ≥65 lat. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. U pacjentów w wieku ≥75 lat, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia. Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku ≥75 lat należy dokładnie zbadać. Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 3,5% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku ≥65 lat, w porównaniu do pacjentów w wieku <65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. Pacjenci w wieku ≥65 lat mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany CCr ≥30 do <90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki paklitakselu. Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki paklitakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany CCr <30 ml/min). W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN i AST ≤10 x GGN) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita >1,5 do ≤5 x GGN i AST ≤10 x GGN), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle. Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x GGN lub AST >10 x GGN, niezależnie od wskazania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do <18 lat. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podania. Lek jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję paklitakselu należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki.
Uwagi
Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
