Norvir (100 mg, 30 szt., tabl. powl.)
Skład
1 kaps. zawiera 100 mg rytonawiru.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek przeciwretrowirusowy i nasilający właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Rytonawir jest silnym inhibitorem metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A, przez co nasila właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy oraz wpływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy najczęściej osiąga się podając rytonawir w dawce 100 mg do 200 mg na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząstek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i w nieznacznym tylko stopniu hamuje aktywność proteazy aspartylowej u człowieka. Rytonawir osiąga maksymalne stężenie po 4 h. T0,5 wynosi: 5 h dla dawki 100 mg 1 lub 2 razy na dobę, 4 h dla dawki 200 mg raz na dobę, 8 h dla dawki 200 mg 2 razy na dobę i 3-5 h dla dawki 600 mg 2 razy na dobę. W 98-99% wiąże się z białkami osocza. Największe stężenie osiąga w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. W minimalnym stopniu przenika do mózgu. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Główny metabolit wykazuje działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Lek jest wydalany głównie z kałem.
Wskazania
Rytonawir jest wskazany jako nasilający właściwości farmakokinetyczne podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności 1 (HIV-1) (dorosłych i dzieci w wieku ≥2 lat).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rytonawiru nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących leków z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu leku. Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu lek i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych: alfuzosyna (zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego); petydyna, propoksyfen (zwiększenie stężeń norpetydyny i propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkiej depresji oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych, lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków); ranolazyna (zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, co może zwiększać ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych); neratynib (zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności); wenetoklaks (zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu; zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki); amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna (zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków); kwas fusydowy (zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu); astemizol, terfenadyna (zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywoływanych przez te leki); kolchicyna (możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby); lurazydon (zwiększenie stężenia lurazydonu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych); klozapina, pimozyd (zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu; w wyniku tego, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków); kwetiapina (zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki; jednoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane); dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina (zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych i niedokrwienia); cyzapryd (zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek); lowastatyna, symwastatyna (zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu; w wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy); lomitapid (zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu); awanafil (zwiększone stężenia awanafilu w osoczu); syldenafil (przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego; zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu reakcji niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia)); wardenafil (zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu); klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam (zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu; w wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnej sedacji i depresji oddechowej, wywołanych przez te leki); dziurawiec zwyczajny (preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego).
Środki ostrożności
Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną. Ostrożnie stosować u pacjentów z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania. Ostrożnie stosować u pacjentów z hemofilią typu A i B, zaburzeniami czynności wątroby wywiadzie (w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby), stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh), przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, hemofilią typu A i B, podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów otrzymujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas stosowania leku istnieje ryzyko zapalenia trzustki, należy zachować ostrożność. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na nie wywołująca objawy lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów (np. zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci). W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART), pacjent powinien zgłosić się do lekarza, w przypadku odczuwania bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym IIst. lub IIIst.. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru u takich pacjentów. Interakcje. Inhibitory proteazy HIV podawane w skojarzeniu z rytonawirem. Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązało się z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z jednocześnie występującym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie szczególnej ostrożności, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane. Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach >100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem; należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Inne leki nieretrowirusowe podawane w skojarzeniu z rytonawirem. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir (ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego i wydłużenia czasu trwania wzwodu). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzenia rytonawiru z inhibitorami reduktazy HMG-CoA tj. symwastatyną i lowastatyną (ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy), atorwastatyną, rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z digoksyną, riocyguatem i worapaksarem. Rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4 (ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z trazodonem (ryzyko wystąpienia nudności, zawrotów głowy, obniżenia ciśnienia tętniczego i omdleń). Przy jednoczesnym przyjmowaniu rywaroksabanu istnieje ryzyko zwiększenia krwawienia. Należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem (jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność i zalecić częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz). Jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (ryzyko wydłużenia odstępu QTc). 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w I trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość. Lek może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej metody zapobiegania ciąży. Ograniczone dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Matki będące nosicielkami HIV otrzymujące lek nie powinny karmić piersią. Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność.
Działania niepożądane
Bardzo często: zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność, świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa), bóle stawów i pleców, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie), zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca. Często: zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopenia, nadwrażliwość (w tym pokrzywka i obrzęk twarzy), hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi), bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, napady drgawek, nieostre widzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie (w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp), brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka), trądzik, zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia – zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny), krwotoki miesiączkowe, gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksyny. Niezbyt często: zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, cukrzyca, zawał mięśnia sercowego, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Rzadko: anafilaksja, hiperglikemia, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (TEN). Częstość nieznana: kamica nerkowa, przypadki martwicy kości (u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych CART). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje groźba podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.
Interakcje
Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Podawanie w skojarzeniu rytonawiru i leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A powoduje zwiększenie stężenia tych leków we krwi i może spowodować poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane. Jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszyć stężenie rytonawiru w surowicy (po odstawieniu dziurawca, po ok. 2 tyg. należy ponownie dostosować dawkę leku). Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru, nie badano stosowania z darunawirem rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2 razy na dobę. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę) i indynawiru (800 mg 2 razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego nelfinawiru i rytonawiru, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg 2 razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku we krwi. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. Podawanie alfuzosyny w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu (ciężkie niedociśnienie) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Nie jest konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa leki podaje się jednocześnie. Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu z innym inhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu. Podawanie petydyny/ propoksyfeny w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń norpetydyny oraz propoksyfenu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia fentanylu w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Stężenia morfiny mogą być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Równoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu i chinidyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny, które może się z czasem obniżyć – zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy bardzo ostrożnie, stopniowo wprowadzać digoksynę, oznaczając stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę. Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem, gdyż stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu; jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy monitorować działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie z apalutamidem może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej; stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek – nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cerytynibu, ponieważ stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Stężenia dazatynibu, nilotynibu, winkrystyny i winblastyny mogą się zwiększyć. Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, stężenie enkorafenibu wzrasta, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT – należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. Skojarzone podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. Stężenie ibrutynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko rozpadu guza; należy unikać takiego skojarzenia. Jeśli jest ono konieczne, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności. W wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir stężenia neratynibu mogą być zwiększone; jednoczesne stosowanie z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania stężenie wenetoklaksu w surowicy może być zwiększone, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu i doksabanem, stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, są podawane jednocześnie z rytonawirem. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z rytonawirem (zwiększone stężenie worapaksaru). Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem. Rytonawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu. Rytonawir może zmniejszać stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Rytonawir może zwiększać stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z rytonawirem (zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon). Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i feksofenadyny może spowodować zwiększenie stężenia feksofenadyny, które może się z czasem obniżyć – zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rytonawir może zwiększać stężenia loratadyny w osoczu – zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny (m.in. zapalenie błony naczyniowej oka), jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane. Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tyg. w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu, jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować szczególną ostrożność; zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szeroki przedział terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach >1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: CCr 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, CCr <30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. Rytonawir może zwiększać stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu; podczas skojarzonego leczenia zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu. Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Podawanie klozapiny lub pimozydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny; zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Rytonawir może zwiększać stężenie lurazydonu i kwetiapiny, skojarzenia te są przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z salmeteroloem (zwiększenia stężeń salmeterolu). Rytonawir może zwiększać stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu; należy dokładnie monitorować pacjentów. Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym Cmax i AUC bozentanu. Rytonawir zwiększa stężenie riocyguatu, nie zaleca się jednoczesnego podawania. Podawanie dihydroergotaminy, ergonowiny, ergotaminy, metyloergonowiny lub cyzaprydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu i cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Rytonawir może zwiększać stężenie symeprewiru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z rytonawirem, ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych leków leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem. Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol. Rytonawir może zwiększać stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Jednoczesne stosowanie preparatu z lomitapidem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie syldenafilu z rytonawirem nie jest zalecane i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 h. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Tadalafil z rytonawirem należy stosować z zachowaniem ostrożności w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 h. Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Podawanie klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i pozajelitowo w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń tych leków dlatego jest przeciwwskazane. Podczas stosowania rytonawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy istniej ryzyko 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu – leczenie należy prowadzić na OIOM lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. Rytonawir zwiększa stężenie triazolamu, skojarzenie to jest przeciwwskazane. Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu – norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność OUN (np. napady drgawek). Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Rytonawir może zwiększać stężenia buspironu w osoczu – zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, kontrolując czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Ze względu na indukcję metabolizmu bupropionu, stężenie bupropionu może zmniejszyć się podczas długotrwałego stosowania z rytonawirem; ponieważ rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może się rozpocząć kilka dni po zapoczątkowaniu podawania rytonawiru w skojarzeniu. U pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stężenia endogennego kortyzolu zmniejszyły się o ok. 86%) – takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu – nie zaleca się łącznego podawania rytonawiru i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować leczenie pod kątem działań miejscowych i układowych lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawienia glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres. Rytnonawir może zwiększać stężenia deksametazonu w osoczu. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. Odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną; należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem. Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dizopyramidem, meksyletyną lub nefazadonem. Ze względu na to, że rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego na skutek wypierania z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu leków. IPP i antagoniści receptorów histaminowych H2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru.
Dawkowanie
Doustnie. Rytonawir powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z ChPL dla odpowiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli. Atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg. Typranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni. Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART). Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Należy zapoznać się z ChPL dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci i młodzież. Rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku ≥2 lat. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz ChPL dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci
w wieku <2 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki. Ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu rytonawiru. Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów ze stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów. Sposób podania. Tabl. powl. należy przyjmować doustnie, z jedzeniem; należy je połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać ani rozkruszać.
Uwagi
Podczas stosowania preparatu mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Dodatkowe monitorowanie pacjenta zaleca się w przypadku wystąpienia biegunki. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Preparat w postaci kapsułek należy przechowywać w temp. 2-8st.C (w lodówce). W okresie stosowania przez pacjenta, nie jest konieczne przechowywanie kapsułek w lodówce, jeśli zostaną zużyte w ciągu 30 dni i będą przechowywane w temp. poniżej 25st.C.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
