Omjjara (200 mg, 30 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 100 mg, 150 mg lub 200 mg momelotynibu w postaci jednowodnego dichlorowodorku.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2V617F, które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2). Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (IRAK1) i innych. Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 h po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 h. Podczas badania trwającego 24 tyg., po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny. Lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a Cmax zostało osiągnięte w ciągu 3 h po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg. Momelotynib wiąże się z białkami osocza w ok. 91%. W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany głównie przez wiele enzymów CYP (przy udziale w następującej kolejności: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%), i CYP1A2 (9%). M21 jest aktywnym ludzkim metabolitem mającym ok. 40% aktywności farmakologicznej momelotynibu i jego tworzenie obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Średni stosunek M21 do momelotynibu dla AUC wynosi od 1,4 do 2,1. Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni T0,5 momelotynibu w fazie eliminacji wynosi ok. 4-8 h (T0,5 M21 był podobny). Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki u zdrowych mężczyzn, 69% leku było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu).
Wskazania
Leczenie powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i karmienie piersią.
Środki ostrożności
Zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia momelotynibem u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących lek pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym momelotynib, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT. Działanie momelotynibu na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących lek powinni być leczeni i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV. Trombocytopenia i neutropenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii, przed rozpoczęciem leczenia momelotynibem należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Kontrola wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia momelotynibem należy wykonać badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF). Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących momelotynib, jednak nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia momelotynibem należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Zakrzepica. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących momelotynib zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w badaniu klinicznym i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia momelotynibem należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej, w tym momelotynib, zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Interakcje. W oparciu o potencjał momelotynibu w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych leków (np. wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecana jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego). Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę – nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie ciąży i podczas karmienia piersią. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydz. po podaniu ostatniej dawki momelotynibu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki; lek powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura.
Działania niepożądane
Bardzo często: trombocytopenia (21%), zawroty głowy, ból głowy (13%), kaszel (10%), biegunka (23%), ból brzucha (10%), nudności (17%), osłabienie (11%), zmęczenie (12%). Często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, Covid-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenie żołądka i jelit, neutropenia, niedobór witaminy B1, omdlenie, neuropatia obwodowa, parestezje, niewyraźne widzenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie, krwiak, zaczerwienienie, wymioty, zaparcia, wysypka, ból stawów, ból kończyny, gorączka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach, skłonność do powstawania siniaków. Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez Covid-19. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥stopnia 3.) była małopłytkowość (12%). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5%. U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano momelotynib, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Przypadki wysypki (w tym przypadek toksycznej nekrolizy naskórka – TEN) wymagające hospitalizacji zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu.
Interakcje
Wpływ innych leków na momelotynib. Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4. Wielokrotne dawki silnego induktora CYP3A4 – ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały Cmax momelotynibu o 29,4% i AUCinf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego). Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały Cmax momelotynibu i zmniejszały AUCinf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki. Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (Cmax o 40,4% i AUCinf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny. Wpływ momelotynibu na inne leki. Momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie Cmax rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny. Tmax i T0,5 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę. Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE1. Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą). Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym lub lekami będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid). Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej działającej ogólnoustrojow.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Nie należy stosować momelotynibu w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Modyfikacje dawki. Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Toksyczność hematologiczna. Małopłytkowość. Początkowa liczba płytek krwi ≥100 x 109/l: jeżeli liczba płytek krwi wyniesie 20 – <50 x 109/l to zmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki; jeżeli liczba płytek krwi wyniesie <20 x 109/l to przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości 50 x 109/l, wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg). Początkowa liczba płytek krwi ≥50 do <100 x 109/l: jeżeli liczba płytek krwi wyniesie <20 x 109/l to przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości 50 x 109/l, wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg). Początkowa liczba płytek krwi <50 x 109/l: jeżeli liczba płytek krwi wyniesie <20 x 109/l to przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej, wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg). Neutropenia. ANC <0,5 x 109/l: Przerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 x 109/l; wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg). Toksyczność niehematologiczna. Hepatotoksyczność (chyba, że istnieją inne oczywiste przyczyny). AlAT i (lub) AspAT >5 x GGN (lub >5-krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 x GGN (lub >2-krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa): przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 x GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1,5 x GGN lub do wartości początkowej; wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg); w razie powrotu AlAT lub AspAT do wartości >5 x GGN, trwale zaprzestać stosowania leku. Inna toksyczność niehematologiczna. Stopnia 3. lub wyższego, krwawienie stopnia 2. lub wyższego: przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej); wznowić podawanie leku w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka (można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg). Należy zaprzestać leczenia momelotynibem u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr >15 ml/min). Stosowanie leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa to 150 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.
Uwagi
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu leku wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
