Onureg (300 mg, 7 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 200 mg lub 300 mg azacytydyny. Tabletki zawierają laktozę.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą Tmax wynoszącą 1 h po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do podania podskórnego (S.C.) wynosiła ok. 11%. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%. W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. T0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 0,5 h. Ilość niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła <2% po podaniu podskórnym (S.C.) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.
Wskazania
Leczenie podtrzymujące po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (AML), którzy są w całkowitej remisji (CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.
Środki ostrożności
Leczenie azacytydyną może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia azacytydyną w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia. Pacjentów z umiarkowanymi (BIL >1,5 do 3 x GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL >3 x GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę. U pacjentów otrzymujących doustnie azacytydynę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego), który może być śmiertelny, a objawy i wyniki kliniczne obejmują niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Przy pierwszym wystąpieniu objawów sugerujących zespół różnicowania należy rozważyć leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie i monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Należy rozważyć czasowe przerwanie doustnego podawania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia zaleca się zachowanie ostrożności. U pacjentów leczonych azacytydyną najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. Przez 2 pierwsze cykle leczenia azacytydyną pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne. Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania azacytydyny w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej. Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 mies. po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 mies. po okresie leczenia. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania azacytydyny, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia preparatem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 mies. po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 mies. po okresie leczenia. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców. Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.
Działania niepożądane
Bardzo często: zapalenie płuc (obejmuje: zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc; zgłaszano przypadki zagrażające życiu), zakażenie dróg oddechowych (obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych), neutropenia, małopłytkowość (zgłaszano przypadki zagrażające życiu), gorączka neutropeniczna (zgłaszano przypadki zagrażające życiu), leukopenia, zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha (obejmuje: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy), ból stawów, ból pleców, ból kończyn, zmęczenie i (lub) osłabienie. Często: sepsa, grypa, zakażenie dróg moczowych (obejmuje: zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego), zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa, lęk, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: sepsa neutropeniczna. Częstość nieznana: zespół różnicowania.
Interakcje
Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji między lekami. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie IPP (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję azacytydyny. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu IPP lub innego modyfikatora pH z azacytydyną modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne. Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy azacytydyna jest podawana z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P-gp.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie azacytydyną powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 min przed podaniem każdej dawki azacytydyny przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty. Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie azacytydyną należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby). Leku nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy leku, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia. Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML. W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5-15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Leku nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28-dniowego cyklu. Należy przerwać podawanie leku w przypadku zaobserwowania >15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych (wg NCI-CTCAE). Neutropenia stopnia 4. lub gorączka neutropeniczna stopnia 3.: pierwsze wystąpienie: przerwać podawanie azacytydyny. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia ≤2.; zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach: przerwać podawanie azacytydyny. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia ≤2. lub mniejszego; jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni; jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania azacytydyny; zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Małopłytkowość stopnia 4. lub małopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem: pierwsze wystąpienie: przerwać podawanie azacytydyny. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia ≤2. Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach: przerwać podawanie azacytydyny. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia ≤2.; jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni; jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania azacytydyny. Nudności, wymioty lub biegunka stopnia ≥3. Przerwać podawanie azacytydyny. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia ≤1. Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów. Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia ≤1. i zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania azacytydyny. Inne reakcje niehematologiczne stopnia ≥3. Przerwać podawanie azacytydyny i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia ≤1. Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie azacytydyny aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia ≤1. lub zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania azacytydyny.
Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki. W przypadku pominięcia dawki azacytydyny lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów >65. rż. Lek można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤GGN i aktywność AspAT >GGN, lub BIL 1 do 1,5 x GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki. Pacjentów z umiarkowanymi (BIL >1,5 do 3 x GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL >3 x GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć.
Uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
