Oxaliplatinum Accord (5 mg/ml, fiol. 40 ml, konc. do sporz. roztw. do inf.)
Skład
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny.
Forma leku
konc. do sporz. roztw. do inf.
Działanie
Oksaliplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do nowej grupy leków, pochodnych platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem oraz grupą szczawianową. Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem. Nazwa chemiczna: cis -[szczawiano (trans-l-1,2- diaminocykloheksan) platyna]. Wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w warunkach in vitro oraz działa przeciwnowotworowo w warunkach in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność w warunkach zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę. Oksaliplatyna, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazuje synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem. Badania nad mechanizmem działania oksaliplatyny, mimo, że nie jest on w pełni wyjaśniony, wykazały, że pochodne uwodnione, powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny oddziałują z DNA. W wyniku tego powstają wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które powodują przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego. Na zakończenie, trwającego 2 h wlewu dożylnego, 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane w moczu. Nieodwracalne wiązanie się z krwinkami czerwonymi i osoczem krwi powoduje, że okresy półtrwania w tych macierzach są bliskie naturalnemu okresowi przemiany krwinek czerwonych lub albumin osocza surowicy krwi. Uważa się, że biotransformacja w warunkach in vitro jest wynikiem rozkładu bez udziału enzymów. Nie ma dowodów na to, że układ cytochromu P450 uczestniczy w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu. Oksaliplatyna podlega w znacznym stopniu biotransformacji w organizmie pacjenta. Na zakończenie trwającego 2 h wlewu dożylnego, w ultrafiltracie osocza krwi nie stwierdzano leku w postaci niezmienionej. W krążeniu układowym, w późniejszym czasie po podaniu leku, wykryto wiele cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro- i diwodziano- diaminocykloheksanowe pochodne platyny oraz liczne nieaktywne związki sprzężone. Platyna jest głównie wydalana w moczu, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 h po podaniu leku. Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu, a < 3% w kale.
Wskazania
W skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA): leczenie uzupełniające raka okrężnicy stopnia III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego oraz leczenie raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na oksaliplatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci, u których przed pierwszym cyklem leczenia wystąpiły objawy zahamowania czynności szpiku kostnego; liczba neutrofilów wynosi <2×109 /l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <100×109 l. Pacjenci z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym przed pierwszym cyklem leczenia. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Okres karmienia piersią.
Środki ostrożności
Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych oddziałach onkologicznych i powinna być podawana pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa. Zaburzenia czynności nerek. Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych i dostosować dawkę leku w zależności od objawów toksyczności. Reakcje nadwrażliwości. Pacjentów, u których wywiad wskazuje na reakcję alergiczną na związki platyny należy szczególnie obserwować. Jeśli po podaniu oksaliplatyny wystąpią objawy przypominające anafilaksję, należy natychmiast przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest przeciwwskazane. Krzyżowe reakcje nadwrażliwości, w tym zakończone zgonem zgłaszano przy stosowaniu wszystkich związków platyny. W razie wynaczynienia roztworu oksaliplatyny należy natychmiast przerwać wykonywanie wlewu i rozpocząć zazwyczaj stosowane miejscowe leczenie objawowe. Objawy neurologiczne. Należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku neurotoksycznego działania oksaliplatyny. Dotyczy to w szczególności pacjentów, którym równolegle podaje się inne leki, wykazujące swoiste działanie toksyczne na układ nerwowy. Należy przeprowadzić badanie neurologiczne zawsze przed podaniem kolejnej dawki leku oraz okresowo po jego podaniu. Pacjentom, u których w trakcie lub kilka godzin po wykonaniu wlewu trwającego 2 h, wystąpiły ostre zaburzenia czucia w gardle i krtani kolejną dawkę oksaliplatyny należy podać we wlewie trwającym ponad 6 h. Neuropatia obwodowa. W razie wystąpienia objawów ze strony układu nerwowego (parestezja, zaburzenia czucia), należy dostosować dawkę oksaliplatyny, z uwzględnieniem czasu trwania i nasilenia tych objawów: jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni i są uciążliwe, należy zmniejszyć kolejną dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy); w przypadku, gdy parestezja bez zaburzenia czynnościowego utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy); w przypadku, gdy parestezja z zaburzeniem czynnościowym utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, należy przerwać podawanie oksaliplatyny; jeśli po przerwaniu leczenia oksaliplatyną objawy te ustąpią, można rozważyć ponowne podawanie leku. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia nieprzemijających objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Miejscowe umiarkowane parestezje lub parestezje, które mogą wpływać na czynności funkcjonalne mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zaprzestaniu leczenia uzupełniającego raka okrężnicy. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RLPS). Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (RLPS), zwanej także jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) u pacjentów leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z chemioterapią. RLPS jest rzadkim, odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może objawiać się napadami padaczkowymi, nadciśnieniem, bólem głowy, uczuciem splątania, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczne działanie oksaliplatyny na przewód pokarmowy z takimi objawami, jak nudności i wymioty, wymaga profilaktycznego i (lub) terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych. Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5- fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek. Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Jeśli wystąpi niedokrwienie jelit, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Jeżeli wystąpią objawy toksycznego działania na krew i układ krwiotwórczy (liczba neutrofilów <1,5×109/l lub liczba płytek krwi <50×109/l), należy opóźnić zastosowanie kolejnego cyklu leczenia do czasu, gdy parametry hematologiczne powrócą do wartości, dopuszczalnych. Przed rozpoczęciem podawania leku oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi. U pacjentów przyjmujących chemioterapię zahamowanie czynności szpiku może być nasilone. Pacjenci z ciężkim, przewlekłym zahamowaniem czynności szpiku są w grupie wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych. U pacjentów leczonych oksaliplatyną zgłaszano przypadki wystąpienia posocznicy, posocznicy neutropenicznej i wstrząsu septycznego, w tym przypadki zakończone zgonem. Jeśli wystąpi którekolwiek z tych zdarzeń, należy przerwać leczenie oksaliplatyną. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia biegunki i (lub) wymiotów, zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5- fluorouracylem tak, aby mogli oni natychmiast zgłosić się do lekarza prowadzącego w celu otrzymania właściwego leczenia. W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej z neutropenią lub bez, należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia, do częściowego ustąpienia objawów zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej do stopnia 1 lub mniej i (lub) do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie ≥1,5 x 109/l. Podawanie oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), należy przestrzegać zasad modyfikowania dawek w zależności od pojawienia się objawów działania toksycznego 5-fluorouracylu. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów <1×109/l) gorączka neutropeniczna (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 109/l, temperaturą >38,3oC lub temperaturą > 38oC utrzymującą się przez ponad jedną godzinę), lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi <50×109/l), należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub zastosować dawkę 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy), dodatkowo należy zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu. Zaburzenia układu oddechowego. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel bez wydzieliny, duszności, trzeszczenia lub nacieków płucnych w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej lub zwłóknienia płuc. Zaburzenia krwi. Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest działaniem niepożądanym zagrażającym życiu. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedokrwistości hemolitycznej mikroangiopatycznej takich jak gwałtowny spadek poziomu hemoglobiny wraz z małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie stężenia mocznika lub LDH we krwi podawanie oksaliplatyny należy przerwać. Niewydolność nerek może być nieodwracalna, konieczne może być przerwanie leczenia i zastosowanie dializy. Podczas leczenia oksaliplatyną odnotowano przypadki rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym przypadki prowadzące do zgonu. W przypadku rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami związanymi z DIC, takimi jak zakażenia, posocznica itd. Wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu wielokształtnego (Torsade de Pointes), który może prowadzić do zgonu. Długość odstępu QT należy dokładnie i regularnie monitorować przed podaniem oksaliplatyny oraz po zakończeniu podawania. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiło w przeszłości wydłużenie odstępu QT lub u pacjentów ze skłonnością do wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W przypadku wydłużenia odstępu QT leczenie oksaliplatyną należy przerwać. Rabdomioliza. Podczas leczenia oksaliplatyną odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym przypadki prowadzące do zgonu. W przypadku bólu mięśni lub obrzęku z jednoczesnym osłabieniem, gorączką lub ciemnym zabarwieniem moczu leczenie oksaliplatyną należy przerwać. W przypadku potwierdzenia rozpoznania rabdomiolizy należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i preparatów związanych z rabdomiolizą. Wrzód żołądka i jelit / krwawienie z wrzodu żołądka i jelit i jego perforacja. Leczenie oksaliplatyną może powodować wrzody żołądka i jelit i potencjalne powikłania, np. krwawienie z wrzodu żołądka i jelit i jego perforację, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wrzodu żołądka i jelit należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności wątroby. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego, nie wynikających jednoznacznie z przerzutów do wątroby, należy rozważyć bardzo rzadkie przypadki zaburzeń naczyniowych wątroby wywołane działaniem leku. Efekty immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością przez środki chemioterapeutyczne może spowodować poważne lub śmiertelne zakażenia. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących oksaliplatynę. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym. Ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie oksaliplatyny, w trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne. Biorąc pod uwagę długi czas eliminacji leku, zaleca się, jako środek zapobiegawczy, kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn. Płodność. Przed rozpoczęciem leczenia należy udzielić mężczyznom porady dotyczącej przechowywania nasienia, ponieważ oksaliplatyna może powodować nieodwracalną niepłodność. Inne ostrzeżenia. W przypadku podania oksaliplatyny dootrzewnowo (sposób podania poza zarejestrowanymi wskazaniami) może wystąpić krwawienie do jamy otrzewnej.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczne działanie na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania oksaliplatyny w okresie ciąży, a także przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Można rozważyć leczenie oksaliplatyną po przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i za zgodą pacjenta. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksaliplatyny, należy stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Biorąc pod uwagę długi czas eliminacji leku, zaleca się, jako środek zapobiegawczy, kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wydzielania oksaliplatyny do mleka kobiecego. W okresie podawania oksaliplatyny karmienie piersią jest przeciwwskazane. Oksaliplatyna może mieć wpływ na płodność. Pacjentkom planującym ciążę po zakończeniu leczenia oksaliplatyną zaleca się zasięgnięcie porady genetycznej. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, ponieważ oksaliplatyna może mieć nieodwracalny wpływ na płodność.
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia krwi i układu krwiotwórczego (neutropenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia układu nerwowego (ostra i nasilająca się podczas podawania kolejnych dawek leku obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie te działania niepożądane występowały częściej i z większym nasileniem podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii. Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi; zwiększenie masy ciała (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy), niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, ból głowy, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, nudności, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, ból brzucha, zaparcie, choroba skóry, łysienie, ból pleców, anoreksja, hiperglikemia, hipokaliemia, zakażenie, uczucie zmęczenia, gorączka (bardzo często gorączka, dreszcze (drżenia), będące wynikiem zakażenia (z neutropenią lub bez) lub ewentualnie mechanizmu odpornościowego), osłabienie, ból, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk, zakrzepica; wynaczynienie może również prowadzić do miejscowego bólu i zapalenia, które może być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podaniu oksaliplatyny w postaci wlewu dożylnego do żyły obwodowej), alergia/reakcje alergiczne (bardzo częste alergie/reakcje alergiczne występujące głównie w trakcie infuzji, czasami śmiertelne; częste reakcje alergiczne takie jak wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa; częste reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny; zgłaszano również opóźnione reakcje nadwrażliwości, które występowały w ciągu kilku godzin a nawet dni po zakończonym wlewie). Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy ciała (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami), gorączka neutropeniczna (często posocznica neutropeniczna, w tym przypadki prowadzące do zgonu), zawroty głowy, zapalenie nerwów ruchowych, odczyn oponowy, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, czkawka, zator tętnicy płucnej, krwotok z odbytnicy, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia częstości oddawania moczu, krwiomocz, złuszczanie się skóry (zespół dłoniowo-podeszwowy), wysypka z rumieniem, wysypka, nadmierne pocenie się, zmiany w obrębie paznokci, ból stawów, ból kości, odwodnienie, hipokalcemia, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie górnych dróg oddechowych, posocznica z neutropenią (często posocznica neutropeniczna, w tym przypadki prowadzące do zgonu), krwotok, nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, depresja, bezsenność, upadki. Niezbyt często: ototoksyczność, niedrożność jelit, zaczopowanie jelit, kwasica metaboliczna, posocznica (często posocznica neutropeniczna, w tym przypadki prowadzące do zgonu), nerwowość. Rzadko: małopłytkowość immunoalergiczna, niedokrwistość hemolityczna (niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub niedokrwistość hemolityczna z dodatnim testem Coombsa), rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC; w tym przypadki prowadzące do zgonu), obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, ból głowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (RLPS lub PRES), przemijające pogorszenie się ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, głuchota, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc, zapalenie okrężnicy (w tym biegunka wywołana przez Clostridium difficile), zapalenie trzustki. Bardzo rzadko: zespół niedrożności zatok wątrobowych (znany także jako choroba zarostowa żył wątrobowych) lub objawy patologiczne związane z tym rodzajem zaburzeń czynności (w tym, regeneracyjny przerost guzkowy i okołozatokowe zwłóknienie), nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększona aktywność aminotransferaz we krwi, ostra nefropatia cewkowo-śródmiąższowa, ostra niewydolność nerek. Częstość nieznana: zespół hemolityczno-mocznicowy, pancytopenia autoimmunologiczna, pancytopenia, białaczka wtórna, drgawki, niedokrwienne lub krwotoczne zaburzenie naczyniowo-mózgowe, skurcz krtani, zapalenie płuc i odoskrzelowe zapalenie płuc (w tym przypadki zakończone zgonem), niedokrwienie jelit (w tym przypadki zakończone zgonem), wrzody żołądka i jelit oraz perforacja (które mogą prowadzić do zgonu), zapalenie przełyku, ogniskowy rozrost guzkowy, alergiczne zapalenie naczyń, rabdomioliza (w tym przypadki zakończone zgonem), wstrząs septyczny (w tym przypadki zakończone zgonem), wydłużenie odstępu QT (które może powodować komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym Torsade de Pointes, który może prowadzić do zgonu), ostry zespół wieńcowy (w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU lub bewacyzumabem). Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę leku. Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy obejmuje czuciową neuropatię obwodową, która charakteryzuje się zaburzeniami czucia i (lub) parestezją kończyn z występowaniem skurczów mięśni lub bez, często wywoływanymi przez zimno. Powyższe objawy występują u nie więcej niż 95% leczonych pacjentów. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują pomiędzy cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia. Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania tych objawów, wskazują na potrzebę zmodyfikowania dawki leku lub nawet przerwania leczenia. Zaburzenia czynnościowe obejmują trudności przy wykonywaniu precyzyjnych ruchów i są ewentualnym następstwem upośledzenia czucia. Ryzyko wystąpienia utrzymujących się objawów po podaniu dawki skumulowanej 850 mg/m² pc. (10 cykli leczenia) wynosi około 10%, a po podaniu dawki skumulowanej 1020 mg/m² pc. (12 cykli leczenia) wynosi 20%. W większości przypadków, po przerwaniu leczenia neurologiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe ulegają poprawie. Po 6 miesiącach po zakończeniu leczenia u 87% pacjentów, u których zastosowano leczenie uzupełniające raka okrężnicy nie stwierdzono objawów lub miały one charakter łagodny. Nawet do 3 lat po zaprzestaniu leczenia, u około 3% pacjentów występowały utrzymujące się miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje, które mogą zakłócać wykonywanie codziennych czynności (0,5%). Zgłaszano przypadki występowania ostrych objawów zaburzeń czucia – pojawiają się one w okresie kilku godzin od podania leku i często występują, gdy pacjent jest narażony na zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występował u 1% do 2% pacjentów i charakteryzuje go subiektywne uczucie zaburzeń połykania lub duszności, bez obiektywnych cech zaburzeń oddychania (sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub skurczu oskrzeli (świstu krtaniowego lub sapania). Pomimo podawania pacjentom w takich wypadkach leków przeciwhistaminowych i leków rozszerzających oskrzela, objawy były szybko odwracalne nawet bez stosowania tego typu leczenia. Wydłużenie podawania wlewu dożylnego zmniejsza częstość występowania tych objawów. Sporadycznie obserwowano inne objawy, w tym skurcze szczęki, skurcze mięśni – mimowolne skurcze mięśni, drżenie mięśni, nieprawidłową koordynację i chód, bezład, zaburzenia równowagi, ucisk, ból i dyskomfort w gardle i w klatce piersiowej. Dodatkowo, w połączeniu z opisanymi wyżej zaburzeniami mogą wystąpić zaburzenia nerwu czaszkowego, lub osobno takie zaburzenia jak opadanie powieki, podwójne widzenie, utrata głosu, dysfonia, ochrypnięcie, czasami opisywane jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe czucie ze strony języka lub dyzartria, czasami opisywane jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia. Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartria, brak odruchu ze ścięgna głębokiego oraz objaw Lhermitte. Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego. Wskazane jest podawanie profilaktyczne i (lub) terapeutyczne silnie działających leków przeciwwymiotnych. Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek.
Interakcje
U pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę oksaliplatyny wynosząca 85 mg/m2 pc. bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl. W badaniach in vitro nie zaobserwowano znamiennego wypierania oksaliplatyny z wiązań z białkami osocza po podaniu następujących preparatów: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodowy. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. W przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami, odstęp QT należy dokładnie monitorować. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych leków, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę. Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę.
Dawkowanie
Dożylnie, wyłącznie u dorosłych. Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub wlewów muszą być przygotowywane przez odpowiednio przeszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych lekach, w warunkach zapewniających czystość leku, ochronę środowiska, a przede wszystkim bezpieczeństwo osób przygotowujących leki cytotoksyczne, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić. Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy wynosi 85 mg/m2 pc., podawana dożylnie co 2 tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy). Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami wynosi 85 mg/m2 pc., podawana dożylnie co 2 tygodnie, do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed pochodnymi fluoropyrymidynowymi, np. 5-fluorouracylem (5FU). Oksaliplatynę podaje się w trwającym od 2 do 6 h wlewie dożylnym. Roztwór do wlewu dożylnego przygotowuje się w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, w celu uzyskania stężenia w granicach od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej przy stosowaniu dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m2 pc. Oksaliplatynę stosowano głównie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, podawanym w ciągłym wlewie. Lek podawany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, w schemacie dawkowania co 2 tygodnie, stosowano zarówno w bolusie, jak i w ciągłym wlewie dożylnym. Szczególne grupy pacjentów. Oksaliplatyny nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m2 pc. W badaniu I fazy, z udziałem pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby, okazało się, że stopień ciężkości i częstość występowania zaburzeń wątroby i dróg żółciowych były związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia wyników testów czynnościowych wątroby na początku leczenia; w trakcie badań klinicznych u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby nie zmieniano dawki leku. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u których zastosowano oksaliplatynę w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z 5-fluorouracylem nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkiego działania toksycznego – oznacza to, że nie ma potrzeby szczególnego dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Nie ma właściwego wskazania do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie określono skuteczności stosowania oksaliplatyny w monoterapii u dzieci z guzami litymi. Sposób podania. Oksaliplatynę podaje się w postaci wlewu dożylnego. Nie ma konieczności nadmiernego nawadniania pacjenta przed podaniem oksaliplatyny. Rozcieńczony w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, do uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, oksaliplatynę należy podawać w trwającym od 2 do 6 godzin wlewie dożylnym, do żyły głównej lub obwodowej. Wlew oksaliplatyny należy wykonywać zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku. Przed użyciem lek należy odtworzyć i dodatkowo rozcieńczyć. Do odtworzenia, a następnie rozcieńczenia liofilizowanego preparatu stosuje się wyłącznie roztwór 5% (50 mg/ml) glukozy.
Uwagi
Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas leczenia oksaliplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych, które wpływają na chód i zachowanie równowagi i mogą prowadzić do słabego lub umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Zaburzenia wzroku, w szczególności krótkotrwała utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu leczenia) może wpłynąć na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Z tego powodu pacjentów należy przestrzec przed potencjalnym wpływem tych działań niepożądanych na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
