Pemazyre (13,5 mg, 14 szt., tabl.)
Skład
1 tabl. zawiera 4,5 mg, 9 mg lub 13,5 mg pemigatynibu.
Forma leku
tabl.
Działanie
Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10-16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Cmax wynosi 1-2 h. Pemigatynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 90,6%, w większości z albuminą. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego izotopowo pemigatynibu 82,4% dawki odzyskano z kału (1,4% w postaci niezmienionej), a 12,6% z moczu (1% w postaci niezmienionej).
Wskazania
Monoterapia w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego.
Środki ostrożności
Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie, wapnicę skóry i kalcyfilaksję niemocznicową. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb. Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 19% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem. Hipofosfatemia. Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną. Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥3 w przypadku 14,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie. W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości. Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn). Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 3 mies., oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować wg wytycznych dotyczących modyfikacji dawki. Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Pemigatynib może powodować zespół suchego oka; pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb. Na podstawie badań na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe. W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia. Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki; pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części OUN nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie. W trakcie stosowania leku oraz tydzień po jego zaprzestaniu pacjenci obu płci muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność leków antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży. Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.
Działania niepożądane
Bardzo często: hiponatremia, hiperfosfatemia (w tym hiperfosfatemia i podwyższenie stężenia fosforu we krwi), hipofosfatemia (w tym hipofosfatemia i obniżenie stężenia fosforu we krwi), nieprawidłowe odczuwanie smaku, suchość oczu, nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamie ustnej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, toksyczny wpływ na paznokcie (w tym: toksyczny wpływ na paznokcie, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, powstawanie bruzd na paznokciach, zakażenia paznokci, onychalgia, łamliwość paznokci, onycholiza, onychomadeza, onychomykoza i zanokcica), łysienie, suchość skóry, ból stawów, zmęczenie, wzrost stężenia kreatyniny we krwi. Często: surowicze odwarstwienie siatkówki (w tym: surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy naczyniówkowo-siatkówkowe, blizna naczyniówkowo-siatkówkowa oraz zwyrodnienie plamki), zapalenie rogówki punkcikowate, niewyraźne widzenie, nieprawidłowy wzrost rzęs, nieprawidłowy wzrost włosów. Niezbyt często: zwapnienie skóry.
Interakcje
Wpływ innych leków na pemigatynib. Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę. Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem. Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla Cmax i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (IPP) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie IPP (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U >1/3 pacjentów, którym podano IPP, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania IPP u pacjentów przyjmujących pemigatynib. Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. Wpływ pemigatynibu na inne leki. Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem, efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi lekami albo dowolnym substratem CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność. Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej 6 h.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania leku. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego. Dorośli: zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu ≥4 h od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie >5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie >7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną. Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę. Postępowanie w przypadku toksyczności. Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu.: dawka 13,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku: zmniejszenie dawki po raz pierwszy: 9 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku; zmniejszenie dawki po raz drugi: 4,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii. >5,5 mg/dl – ≤7 mg/dl: należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. >7 mg/dl -≤10 mg/dl: należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie nie powróci do <7 mg/dl w ciągu 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów; stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów należy rozpocząć ponownie w tej samej wielkości dawki, gdy stężenie powróci do 7 mg/dl podczas stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć o jeden poziom. >10 mg/dl: należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do 7 mg/dl. Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie będzie utrzymywać się na poziomi >10 mg/dl przez tydzień; po wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy 10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki, należy ostatecznie zakończyć stosowanie pemigatynibu. Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki. Choroba bezobjawowa: należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤3 linie względem punktu początkowego); ograniczenie wykonywania złożonych czynności dnia codziennego: należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki. W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego. Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzenia o >3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywania czynności dnia codziennego: należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej. W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie pemigatynibu na podstawie statusu klinicznego. Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczenie wykonywania czynności dnia codziennego: należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej. W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego. Szczególne grupy pacjentów. Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.
Uwagi
Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
