Ponvory (20 mg, 28 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg lub 20 mg ponesimodu. Tabletki zawierają laktozę.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Ponesimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu 1 (S1P). Ponesimod łączy się z wysokim powinowactwem do receptora S1P 1 znajdującego się na limfocytach. Ponesimod blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej. Mechanizm, dzięki któremu ponesimod wywiera działanie lecznicze w stwardnieniu rozsianym, może polegać na ograniczeniu migracji limfocytów do OUN. Czas do osiągnięcia Cmax ponesimodu w osoczu wynosi 2-4 h po podaniu. Ponesimod wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (>99%) i jest głównie (78,5%) dystrybuowany we frakcji osoczowej krwi pełnej. Badania na zwierzętach wskazują, że ponesimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Ponesimod jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem u ludzi, choć niezmieniony ponesimod był głównym składnikiem krążącym w osoczu. Dwa nieaktywne krążące metabolity, M12 i M13, zostały również wykryte w ludzkim osoczu. M13 stanowi ok. 20%, a M12 6% całkowitej ekspozycji na lek. Oba metabolity są nieaktywne w stosunku do receptorów S1P w stężeniach osiąganych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych ponesimodu. T0,5 w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi ok. 33 h. Po jednorazowym podaniu doustnym ponesimodu znakowanego izotopem 14C, 57% do 80% dawki zostało wydalone w kale (16% jako niezmieniony ponesimod), a 10% do 18% w moczu (bez niezmienionego ponesimodu).
Wskazania
Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan niedoboru odporności. U pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu, przemijający udar niedokrwienny (TIA), niewydolność serca zdekompensowana, wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA. U pacjentów, u których występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, trzeciego stopnia lub zespół chorego węzła zatokowego, chyba że pacjent ma sprawny rozrusznik serca. Ciężkie czynne zakażenia, czynne zakażenia przewlekłe. Czynne nowotwory złośliwe. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (odpowiednio klasa B i C wg Child-Pugh). Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.
Środki ostrożności
Bradyarytmia. Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać EKG w celu ustalenia, czy występują zaburzenia przewodnictwa. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi stanami chorobowymi zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki. Rozpoczęcie leczenia ponesimodem może skutkować przejściowym zmniejszeniem częstości akcji serca (HR) i opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV), dlatego należy zastosować schemat wstępnego zwiększania dawki do osiągnięcia dawki podtrzymującej ponesimodu równej 20 mg. Po podaniu pierwszej dawki ponesimodu, zmniejszenie częstości akcji serca (HR) zwykle rozpoczyna się w ciągu 1 hi osiąga swój nadir w ciągu 2-4 h. HR zwykle powraca do poziomu wyjściowego 4-5 h po podaniu. Średni spadek HR w 1. dniu dawkowania (2 mg) wynosił 6 uderzeń na minutę. Przy zwiększaniu dawki po 1. dniu, spadek HR jest mniej wyraźny i nie obserwuje się dalszego spadku HR po 3. dniu. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem u pacjentów otrzymujących leki β-adrenolityczne ze względu na addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca; może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia β-blokerami przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. U pacjentów otrzymujących stabilną dawkę leku β-adrenolitycznego, przed wprowadzeniem leczenia ponesimodem należy ocenić spoczynkowe HR. Jeśli spoczynkowe HR jest >55 uderzeń na minutę w przypadku długotrwałego leczenia β-adrenolitykami, można wprowadzić ponesimod. Jeśli spoczynkowe HR jest ≤55 uderzeń na minutę, stosowanie leków β-adrenolitycznych należy przerwać do momentu, gdy wartość wyjściowa HR będzie >55 uderzeń na minutę. Następnie można rozpocząć leczenie ponesimodem i ponownie rozpocząć leczenie β-adrenolitykiem po zwiększeniu dawki ponesimodu do docelowej dawki podtrzymującej. Leczenie lekami β-adrenolitycznymi można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ponesimodu. Z powodu ryzyka wystąpienia zmniejszenia częstości akcji serca (HR) w wyniku rozpoczęcia leczenia ponesimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki, wdrożenie 4-godzinnego monitorowania u pacjentów z bradykardią zatokową [HR <55 uderzeń na minutę], blokiem przedsionkowo-komorowym I lub II stopnia typu Mobitz I lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub niewydolnością serca, które wystąpiły ponad 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia i w stanie ustabilizowanym. Pierwszą dawkę ponesimodu należy podać w warunkach, w których dostępne są odpowiednie środki do leczenia objawowej bradykardii. Przez 4 h po podaniu pierwszej dawki należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii z minimum cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia tętniczego krwi. U tych pacjentów należy wykonać EKG pod koniec 4-godzinnego okresu obserwacji. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania po 4 h, gdy wystąpi którakolwiek z poniżej wymienionych nieprawidłowości (nawet w przypadku braku objawów), należy kontynuować monitorowanie do czasu ustąpienia nieprawidłowości: częstość akcji serca po 4 h od podania dawki wynosi <45 uderzeń na minutę; częstość akcji serca po 4 h od podania dawki osiąga najniższą wartość, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić; w EKG wykonanym po 4 h od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego stopnia ≥II. Jeśli po podaniu wystąpi objawowa bradykardia, bradyarytmia lub objawy związane z przewodnictwem, lub jeśli w ciągu 4 h po podaniu wystąpi nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego (AV) stopnia ≥II lub odstęp QTc będzie ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie, ciągłe monitorowanie EKG i kontynuować
monitorowanie aż do ustąpienia objawów, jeśli nie jest wymagane leczenie farmakologiczne. Jeśli leczenie farmakologiczne jest wymagane, należy kontynuować monitorowanie przez noc i powtórzyć 4-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy zasięgnąć porady kardiologa: u pacjentów ze znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc >500 ms) lub u pacjentów przyjmujących leki działające arytmogennie (ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes); u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków lub arytmią, leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol); u pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością zdekompensowaną serca występującą dłużej niż 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia, zatrzymaniem krążenia w wywiadzie, chorobą naczyniowo-mózgową (TIA, udar mózgu który wystąpił wcześniej niż 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia) oraz niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ponieważ znaczna bradykardia może być u tych pacjentów źle tolerowana, leczenie nie jest zalecane; u pacjentów z blokiem AV ≥II stopnia typu Mobitz II, zespołem chorego węzła zatokowego lub blokiem zatokowo-przedsionkowym serca w wywiadzie; u pacjentów z nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie; u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki zmniejszające częstość akcji serca (np. β-adrenolityki, inne niż dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego – diltiazem i werapamil, oraz inne leki, które mogą zmniejszać HR, takie jak digoksyna), należy rozważyć ewentualną potrzebę zmiany na leki nie zmniejszające HR. Jednoczesne stosowanie tych leków podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem może wiązać się z ciężką bradykardią i blokiem przewodnictwa. Zakażenia. Ponesimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do 30-40% wartości wyjściowej w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych; lek może zwiększać ryzyko zakażeń. Odnotowano zagrażające życiu i rzadkie śmiertelne zakażenia w związku z zastosowaniem modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi z rozmazem (w tym oznaczenie liczby limfocytów). Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 x 109/l należy przerwać leczenie ponesimodem do czasu, gdy liczba limfocytów powróci do poziomu >0,8 x 109/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ponesimodem. Rozpoczęcie podawania ponesimodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć zawieszenie leczenia ponesimodem. W programie badawczym, działania farmakodynamiczne, takie jak działanie zmniejszające liczbę limfocytów obwodowych, powróciły do normy w ciągu 1 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu. W badaniu OPTIMUM liczba limfocytów obwodowych powróciła do normy w ciągu 2 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu, co było pierwszym ocenianym punktem czasowym. Należy zachować czujność w zakresie występowania objawów zakażenia przez 1-2 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu. Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki. U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) należy przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie ponesimodem 4 tyg. po szczepieniu. Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM) ze skutkiem śmiertelnym oraz rozsiane zakażenia kryptokokowe podczas stosowania innych modulatorów receptora S1P. Należy zachować czujność w odniesieniu do występowania objawów klinicznych lub podmiotowych CM. Pacjenci z objawami, odpowiadającymi zakażeniu kryptokokowemu, powinni zostać poddani szybkiej ocenie diagnostycznej i leczeniu. Leczenie ponesimodem powinno być zawieszone do czasu wykluczenia zakażenia kryptokokowego. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) to wirusowe zakażenie oportunistyczne mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Nie zgłaszano przypadków PML lub PML-IRIS (zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej) u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym; jednakże PML lub PML-IRIS zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P i w przypadku stosowania innych terapii w stwardnieniu rozsianym (MS) i były one związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. pacjenci z obniżoną odpornością, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Należy zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześniej, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ponesimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ponesimodem. IRIS zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, u których rozwinęła się PML, a następnie przerwano leczenie. IRIS objawia się jako kliniczne pogorszenie stanu pacjenta, które może być szybkie, może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub zgonu i często wiąże się z charakterystycznymi zmianami w MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML wynosił zazwyczaj 4 mies. po odstawieniu modulatora receptora S1P. Należy monitorować rozwój IRIS i podjąć odpowiednie leczenie, związanego z nim stanu zapalnego. U pacjentów przyjmujących leki przeciwnowotworowe, modulujące układ odpornościowy lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy), lub jeśli w przeszłości stosowano te leki, przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy rozważyć ewentualne niezamierzone addycyjne działanie na układ odpornościowy. W przypadku zmiany leczenia z leków immunosupresyjnych o przedłużonym działaniu immunologicznym należy uwzględnić ich T0,5 i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby po rozpoczęciu stosowania ponesimodu. Stosowanie leków immunosupresyjnych może prowadzić do addycyjnego działania na układ odpornościowy, dlatego należy zachować ostrożność do 1 tyg. po podaniu ostatniej dawki ponesimodu. Ponesimod zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie oceny dna oka, w tym plamki żółtej, przed rozpoczęciem leczenia i ponownie w dowolnym momencie, jeśli pacjent zgłosi jakiekolwiek zmiany dotyczące widzenia podczas leczenia ponesimodem. U chorych z obrzękiem plamki żółtej nie należy rozpoczynać terapii ponesimodem do czasu jego ustąpienia. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie oraz chorzy na cukrzycę są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas terapii modulatorami receptora S1P; przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem pacjenci ci powinni regularnie wykonywać badania dna oka, w tym plamki żółtej, a w trakcie terapii powinni być poddawani ocenie kontrolnej. Działanie na układ oddechowy. U pacjentów leczonych ponesimodem obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie FEV1 i zmniejszenie DLCO, najczęściej występujące w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia. Objawy oddechowe związane z leczeniem ponesimodem mogą zostać zniesione po podaniu krótko działającego agonisty β2. Ponesimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Podczas terapii ponesimodem należy wykonać spirometryczną ocenę czynności oddechowej, jeśli jest to wskazane klinicznie. Uszkodzenie wątroby. Podczas leczenia może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz. Ostatnie (tj. w ciągu ostatnich 6 mies.) wyniki badań aktywności aminotransferaz i bilirubiny należy poddać przeglądowi przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. U pacjentów, u których występują objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia, wysypka z eozynofilią lub żółtaczka i (lub) ciemny mocz w trakcie leczenia, należy monitorować hepatotoksyczność. Leczenie ponesimodem należy przerwać w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby (np. AlAT przekraczające 3-krotnie GGN, a bilirubina całkowita przekraczająca 2-krotnie GGN). Należy zachować ostrożność podczas stosowania ponesimodu u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono istotne choroby wątroby. U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano łagodny, odwracalny wzrost ciśnienia tętniczego (średnia zmiana <3 mmHg). Ciśnienie krwi powinno być regularnie monitorowane podczas leczenia ponesimodem i odpowiednio kontrolowane. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ponesimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że ponesimod może powodować uszkodzenia płodu. Z powodu ryzyka dla płodu ponesimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego. Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu trwa ok. 1 tyg., kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 1 tydz. po przerwaniu stosowania ponesimodu. U pacjentów otrzymujących modulator receptora S1P odnotowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjenta leczonego ponesimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane neurologiczne lub psychiatryczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne neurologiczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy korowe), jakikolwiek objaw przedmiotowy lub podmiotowy sugerujący wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub przyspieszone pogorszenie stanu neurologicznego, lekarz powinien niezwłocznie zaplanować pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu PRES, leczenie ponesimodem należy przerwać. Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość ciężkiego zaostrzenia choroby po zaprzestaniu leczenia ponesimodem. Po zaprzestaniu leczenia ponesimodem należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku PML, po odstawieniu leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej (PML-IRIS). Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami
nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest zasadniczo „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie ponesimodu. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania kontrolne. Na podstawie dotychczasowych obserwacji klinicznych u pacjentów otrzymujących inny modulator receptora S1P, ich stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych. Nie wiadomo, czy ponesimod lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Badanie przeprowadzone na szczurach w okresie laktacji wykazało wydzielanie ponesimodu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować tego leku. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia ponesimodem. Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia trwa ok. 1 tyg., istnieje potencjalne zagrożenie dla płodu, a kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w tym okresie. Należy zapoznać się z listą kontrolną dla pracowników ochrony zdrowia. Działania te należy wdrożyć przed przepisaniem kobietom ponesimodu oraz w trakcie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ponesimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwość powrotu aktywności choroby. Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, aby ponesimod wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia płodności.
Działania niepożądane
Bardzo często: zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększenie aktywności AlAT. Często: zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, grypa, nieżyt nosa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie wirusowe dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie gardła, zapalenie płuc, limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów, depresja, bezsenność, lęk, zawroty głowy, hipoestezja, senność, migrena, drgawki, obrzęk plamki żółtej, uczucie wirowania, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, dyspepsja, ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, skręcenie więzadła, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, dyskomfort w klatce piersiowej, zwiększenie aktywności AspAT, hipercholesterolemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Niezbyt często: bradykardia, suchość w ustach, obrzęk stawów, hiperkaliemia. Stwierdzono przypadek czerniaka złośliwego i dwa przypadki raka podstawnokomórkowego (0,4%) u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z jednym przypadkiem raka podstawnokomórkowego (0,2%) u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry w skojarzeniu z innym modulatorem receptora S1P.
Interakcje
Ponesimod nie był badany przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowego działania immunologicznego w trakcie takiej terapii i w tygodniach po jej zakończeniu. Ponesimod nie był badany u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. Ujemny efekt chronotropowy jednoczesnego podawania ponesimodu i propranololu oceniano w specjalnym farmakodynamicznym badaniu bezpieczeństwa. Dodanie ponesimodu do propranololu w stanie stacjonarnym wywiera dodatkowy wpływ na częstość akcji serca. W badaniu interakcji, ponesimod podawany zgodnie ze schematem zwiększania dawki (patrz Dawkowanie) był podawany osobom otrzymującym propranolol (80 mg) raz na dobę w stanie stacjonarnym. W porównaniu z ponesimodem w monoterapii, skojarzenie z propranololem po pierwszej dawce ponesimodu (2 mg) powodowało zmniejszenie średniej godzinowej częstości akcji serca o 12,4 uderzeń na minutę (90% CI: -15,6 do -9,1), a przy pierwszej dawce ponesimodu (20 mg) po zakończeniu zwiększania dawki, zmniejszenie średniej godzinowej akcji serca o 7,4 uderzeń na minutę (90% CI: -10,9 do -3,9). Nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce ponesimodu lub propranololu. Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem i przez okres do 1 tyg. po przerwaniu leczenia. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko zakażenia. Jeżeli konieczne jest zastosowanie szczepionki żywej atenuowanej, należy przerwać leczenie ponesimodem na 1 tydz. przed i do 4 tyg. po planowanym szczepieniu. Jest mało prawdopodobne, aby leki będące inhibitorami głównych enzymów CYP lub UGT miały wpływ na farmakokinetykę ponesimod. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania ponesimodu z silnymi induktorami CYP3A4 i UGT1A1. Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 300 mg dwa razy na dobę (silny induktor CYP3A4 i UGT1A1) w stanie stacjonarnym zmniejszało Cmax ponesimodu o 19,6% i AUC o 25,7%. Spadek ten nie ma znaczenia klinicznego. Ponesimod nie jest substratem P-gp, BCRP, transporterów OATP1B1 lub OATP1B3. Jest mało prawdopodobne, aby leki będące inhibitorami tych transporterów miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu. Jest mało prawdopodobne, aby ponesimod i jego metabolity wykazywały jakikolwiek klinicznie istotny potencjał interakcji z enzymami CYP lub UGT lub z transporterami. Jednoczesne podawanie ponesimodu z doustnym hormonalnym produktem antykoncepcyjnym (zawierającym 1 mg noretysteronu/norethindronu i 35 µg etynyloestradiolu) nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z ponesimodem. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ponesimodu zmniejszy skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się wpływu ponesimodu na ich ekspozycję.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Rozpoczęcie leczenia. Leczenie należy rozpocząć od opakowania przeznaczonego do rozpoczynania leczenia przez pierwsze 14 dni. Leczenie rozpoczyna się od 1 tabl. o mocy 2 mg podawanej doustnie raz na dobę w dniu 1., a zwiększanie dawki odbywa się zgodnie z harmonogramem: dzień 1. i 2.: 2 mg (na dobę); dzień 3. i 4.: 3 mg (na dobę); dzień 5. i 6.: 4 mg (na dobę); dzień 7.: 5 mg (na dobę); dzień 8.: 6 mg (na dobę); dzień 9.: 7 mg (na dobę); dzień 10.: 8 mg (na dobę); dzień 11.: 9 mg (na dobę); dzień 12., 13. i 14.: 10 mg (na dobę). W przypadku przerwania procesu zwiększania dawki, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia dawki. Dawka podtrzymująca. Po zakończeniu procesu zwiększania dawki, zalecaną dawką podtrzymującą jest jedna tabletka o mocy 20 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia w trakcie zwiększania dawki lub okresu podtrzymywania dawki: w razie pominięcia <4 kolejnych dawek, należy wznowić leczenie z zastosowaniem pierwszej pominiętej dawki; jeżeli pominięto ≥4 kolejnych dawek, należy ponownie rozpocząć leczenie od pierwszego dnia (2 mg) schematu zwiększania dawki (nowe opakowanie przeznaczone do rozpoczynania leczenia). W przypadku pominięcia ≥4 kolejnych dawek ponesimodu w okresie zwiększania dawki lub podtrzymywania dawki zaleca się takie samo monitorowanie po podaniu pierwszej dawki jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Ponesimod należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku ≥65 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Na podstawie klinicznych badań farmakologicznych nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich, zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa B i C wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Ponesimod należy podawać doustnie raz na dobę; z pokarmem lub bez pokarmu.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
