Qinlock (50 mg, 90 szt., tabl.)
Skład
1 tabl. zawiera 50 mg ripretynibu. Tabletki zawierają laktozę.
Forma leku
tabl.
Działanie
Ripretynib jest nowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. Ripretynib hamuje również in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF. Cmax ripretynibu w osoczu osiągane jest 4 h od podania doustnego pojedynczej dawki ripretynibu 150 mg (3 tabletki po 50 mg). Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, wiążą się z białkami osocza w ≥99%.CYP3A4/5 jest głównym enzymem metabolizującym ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439, natomiast CYP2C8 i CYP2D6 to dodatkowe enzymy uczestniczące w ich metabolizmie. Średni T0,5 wynosił odpowiednio 12,6 h (17%) i 15,6 h (23%) dla ripretynibu i DP-5439. Eliminacja ustrojowa ripretynibu nie była przypisywana głównie nerkom, przy czym 0,02% i 0,1% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z moczem, a 34% i 6% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z kałem.
Wskazania
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST), którzy byli wcześniej leczeni trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
U pacjentów leczonych ripretynibem występował zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES). W zależności od jego nasilenia należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką. W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego. Nie wolno rozpoczynać leczenia ripretynibem, dopóki ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia, należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką albo definitywnie przerwać. W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie niewydolności serca (w tym niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, ostrej niewydolność lewokomorowej i zaburzeń czynności rozkurczowej serca). Należy ocenić frakcję wyrzutową na podstawie ECHO lub angiografii izotopowej wielobramkowej (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia ripretynibem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca stopnia 3. lub 4. należy definitywnie przerwać leczenie ripretynibem. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ripretynibu u pacjentów z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory serca <50%. U pacjentów otrzymujących ripretynib zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry (CuSCC) i czerniaka. Należy przeprowadzić ocenę dermatologiczną rozpoczynając leczenie ripretynibem i rutynowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych należy je usunąć chirurgicznie i przeprowadzić ocenę dermatopatologiczną. Należy kontynuować leczenie ripretynibem w tej samej dawce. Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu ripretynibu na gojenie się ran. U pacjentów otrzymujących leki hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) mogą wystąpić powikłania w postaci zaburzeń procesu gojenia ran. W związku z tym ripretynib może niekorzystnie wpływać na gojenie się ran. Leczenie ripretynibem należy wstrzymać na co najmniej 3 dni przed drobnym zabiegiem chirurgicznym i po nim oraz na co najmniej 5 dni przed poważnym zabiegiem chirurgicznym i po nim. Leczenie ripretynibem można następnie wznowić po zabiegu chirurgicznym w zależności od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia się rany. Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano, że ripretynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy podawany jest kobietom w ciąży. Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania ripretynibu. Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu i w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ripretynibu. Nie badano wpływu ripretynibu na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową antykoncepcji. Pacjenci powinni unikać lub minimalizować ekspozycję na bezpośrednie światło słoneczne, lampy kwarcowe i inne źródła promieniowania UV ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznej związanej ze stosowaniem ripretynibu. Pacjentów należy poinstruować, by stosowali takie środki, jak odzież ochronna (długie rękawy i kapelusz) oraz filtry przeciwsłoneczne z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Ripretynib jest substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie ripretynibu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp), powodowało zwiększenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania ripretynibu ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp. Jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania z ripretynibem środków, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, leku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.
Ciąża i laktacja
Brak jest danych dotyczących stosowania ripretynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o dane dotyczące mechanizmu działania ripretynibu istnieje podejrzenie, że może on mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania ripretynibu. Nie wiadomo, czy ripretynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia ripretynibem i w okresie co najmniej 1 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować, że lek może mieć szkodliwy wpływ na płód i że muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ripretynibu. Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu i w trakcie leczenia. Nie badano wpływu leku na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na to, że leczenie ripretynibem może zmniejszać płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej.
Działania niepożądane
Bardzo często: rogowacenie łojotokowe, hipofosfatemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze(nadciśnienie, wzrost ciśnienia krwi), duszność, kaszel, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty, łysienie, PPES, suchość skóry, świąd, ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból kręgosłupa, ból kończyny, zmęczenie, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności lipazy, wzrost stężenia bilirubiny we krwi. Często: znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry (płaskonabłonkowy rak skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), włóknisty mięsak histiocytarny, niedoczynność tarczycy, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, niewydolność serca (niewydolność serca, ostra lewokomorowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia czynności rozkurczowej serca), tachykardia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, hiperkeratoza, wysypka grudkowo-plamista, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry, osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, zwiększenie aktywności AlAT. Niezbyt często: czerniak złośliwy.
Interakcje
Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A), a także inhibitora P-gp, powodowało zwiększenie wartości Cmax ripretynibu o 36%, a wartości AUC0-∞ ripretynibu o 99%. Wartość Cmax DP-5439 nie uległa zmianie; wartość AUC0-∞ wzrosła o 99%. Należy zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, erytromycynę, klarytromycynę, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol i worykonazol) i należy monitorować stan pacjentów. Nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego. Jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie wartości Cmax ripretynibu o 18% i wartości AUC0-∞ ripretynibu o 61% oraz zmniejszenie wartości AUC0-∞ DP-5439 o 57% i zwiększenie wartości Cmax DP-5439 o 37%. Należy unikać jednoczesnego stosowania ripretynibu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem i etrawiryną). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstość dawkowania ripretynibu w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących ripretynib dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic ekspozycji na ripretynib i DP-5439 w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania leku z pantoprazolem (IPP). Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków będących inhibitorami BCRP (np. cyklosporyny A, eltrombopagu) w skojarzeniu z ripretynibem ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub DP-5439 w osoczu. Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8. Jednoczesne podawanie ripretynibu z repaglinidem (wrażliwym substratem CYP2C8) zwiększało AUC0-∞ repaglinidu o 26%. Cmax repaglinidu pozostało niezmienione, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest znany efekt końcowy zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 w warunkach in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi w głównej mierze w jelicie (np. midazolamem). W warunkach in vitro ripretynib i DP-5439 indukowały CYP2B6. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności. Ripretynib i DP-5439 zmniejszały aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyną) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń i zalecane jest monitorowanie. Nie wiadomo, czy ripretynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Badania in vitro wskazują, że ripretynib jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu QINLOCK w skojarzeniu z substratami klinicznymi enzymów UGT1A (np. biktegrawir, kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir, lamotrygina), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami UGT1A. Badania in vitro wskazują na to, że ripretynib jest inhibitorem P-gp i BCRP. DP-5439 jest substratem dla P-gp i BCRP. DP-5439 jest inhibitorem BCRP oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE 1 (MATE-1). Należy zachować ostrożność, stosując leki będące substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z ripretynibem ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu stężenia tych substratów w osoczu. Ripretynib należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) oraz substratami MATE-1 (np. metforminą), ponieważ jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami BCRP i MATE-1 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP lub MATE-1.
Dawkowanie
Doustnie. Lek powinien być przepisywany przez lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka to 150 mg ripretynibu (3 tabl. po 50 mg), przyjmowana raz na dobę codziennie o tej samej porze podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Jeśli pacjent pominie dawkę ripretynibu w ciągu 8 h od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby przyjął tę dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę ripretynibu po upływie ponad 8 h od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu ripretynibu wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dawki zastępczej, tylko wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze. Leczenie ripretynibem należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyści z jego stosowania lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Modyfikacja dawkowania. U poszczególnych pacjentów mogą być wymagane przerwy w podawaniu leku lub zmniejszenie dawki w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się zmniejszenie dawki doustnej do 100 mg raz na dobę. Modyfikacje dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych (wg NCI CTCAE v. 4.03). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES): stopień 2: wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. W przypadku nawrotu PPES należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy. Stopień 3: wstrzymać podawanie na co najmniej 7 dni lub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. Nadciśnienie tętnicze: stopień 3: jeśli występują objawy, należy wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi. Jeśli ciśnienie krwi zostanie wyrównane do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej, wznowić leczenie z tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. W przypadku nawrotu nadciśnienia stopnia 3. należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Stopień 4.: definitywnie przerwać leczenie. Zaburzenia czynności skurczowej lewej komory serca: stopień 3 lub 4: definitywnie przerwać leczenie. Ból stawów lub ból mięśni: stopień 2: wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. W przypadku nawrotu bólu stawów lub mięśni należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy. Stopień 3: wstrzymać podawanie na co najmniej 7 dni lub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni. Inne działania niepożądane: stopień 3. lub 4.: wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni), a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką; w przeciwnym razie definitywnie przerwać leczenie. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli przez co najmniej 28 dni nie nastąpił nawrót działań niepożądanych. Jeśli nastąpi nawrót o nasileniu stopnia 3 lub 4, definitywnie przerwać leczenie. Jednocześnie stosowane leki. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstotliwość dawkowania ripretynibu w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących ripretynib dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. Szczególne grupy pacjentów. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic między osobami w podeszłym wieku (>65 lat) a młodszymi pacjentami. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min); nie ustalono zalecanej dawki leku dla tej grupy pacjentów. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości, nie żuć ich, dzielić lub rozkruszać. Pacjenci nie powinni przyjmować tabletek, jeśli są połamane, pęknięte lub uszkodzone w inny sposób, ponieważ nie oceniono potencjalnych skutków takich zmian.
Uwagi
Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu ripretynibu – należy zachować ostrożność.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
