Ramizek Plus (10 mg+10 mg, 30 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. twarda zawiera połączenie ramiprylu i fumaranu bisoprololu, odpowiednio: 2,5 mg + 1,25 mg; 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg. Lek zawiera laktozę.
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Lek złożony zawierający inhibitor konwertazy angiotensyny (ramipryl), wysoce selektywny β1-adrenolityk (bisoprolol). Bisoprolol jest β1-adrenolitykiem o dużej wybiórczości, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie małe powinowactwo do receptorów β2 mięśni gładkich oskrzeli i naczyń, jak również do receptorów β2, związanych z regulacją metaboliczną. Dlatego zazwyczaj bisoprolol nie wywiera wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów β2. Wybiórcze działanie na receptory β1-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych. Bisoprolol nie ma znaczącego działania inotropowego ujemnego. Osiąga maksymalne działanie 3-4 h po podaniu; działa przez 24 h. Maksymalne działanie bisoprololu obniżające ciśnienie krwi osiąga się zwykle po 2 tyg. W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, a tym samym pojemność minutową serca i zużycie tlenu. W przypadku długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy zmniejsza się. Sugeruje się, że mechanizmem działania leżącym u podstaw przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków jest zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Poprzez blokowanie receptorów β-adrenergicznych w sercu bisoprolol hamuje reakcję na pobudzenie współczulne. Skutkuje to zwolnieniem czynności serca i osłabieniem kurczliwości, powodując zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest pożądanym efektem w przypadku dławicy piersiowej związanej z istniejącą chorobą wieńcową. Ramiprylat, czynny metabolit proleku – ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje konwersję angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne – angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy – czynnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Podanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie występują duże zmiany przepływu osocza przez nerki ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczego przyspieszenia czynności serca. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu dawki pojedynczej staje się widoczny po upływie 1-2 h od podania doustnego. Maksymalne działanie po podaniu pojedynczej dawki występuje zwykle 3-6 h po doustnym zastosowaniu leku. Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu dawki pojedynczej utrzymuje się zazwyczaj przez 24 h. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest na ogół uzyskiwane po 3-4 tyg. Wykazano stałość działania przeciwnadciśnieniowego podczas leczenia długoterminowego trwającego 2 lata. Lek jest skuteczny u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA. Ma korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy). Zmniejsza także aktywację neuroendokrynną. Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie (>90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (ok. 10-15%) jego biodostępność wynosi ok. 85-90%. Cmax w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 h. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w ok. 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynoszącym 1:1. Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach. Podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie wykryto tylko szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieczynnych metabolitów; jest także metabolizowany przez CYP2D6, co nie wydaje mieć znaczenia klinicznego. Ok. 50% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. W kale wykryto mniej niż 2% dawki. T0,5 w osoczu, wynoszący 10-12 h, zapewnia 24-h skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. T0,5 w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony do ok. 18 h u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub do ok. 13 h u pacjentów z marskością wątroby. Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu 1 h osiąga Cmax w osoczu. Wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga Cmax w osoczu po 2-4 h od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po ok. 4 dobach leczenia. Ok. 73% ramiprylu i ok. 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy, poza tym do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, z których wszystkie są nieaktywne. Po podaniu doustnym ramiprylu ok. 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a ok. 40% z kałem. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowego, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, T0,5 wynosi 2-4 h. W pozornej fazie eliminacji T0,5 wynosi 9-18 h, a w końcowej fazie eliminacji T0,5 jest wydłużony i wynosi >50 h. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 h w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po ok. 2-4 dobach leczenia.
Wskazania
Kaps. 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg. Terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) nadciśnienia tętniczego ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym: u pacjentów z jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa serca, udar mózgu, choroba naczyń obwodowych w wywiadzie); u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka i (lub) przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory serca (prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, która rozpoczęła się po >48 h od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego). U dorosłych pacjentów odpowiednio kontrolowanych ramiprylem i bisoprololem podczas jednoczesnego stosowania w takich samych dawkach. Kaps. 2,5 mg + 1,25 mg. Terapia substytucyjna w leczeniu przewlekłego zespołu wieńcowego (u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacji) i (lub) przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów odpowiednio kontrolowanych za pomocą ramiprylu i bisoprololu podawanych jednocześnie w tej samej dawce.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na jakikolwiek inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca wymagających stosowania dożylnych leków o działaniu inotropowo dodatnim. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca). Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowe niedociśnienie. Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc. Ciężkie postacie choroby zarostowej tętnic obwodowych lub ciężkie postacie zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II – AIIRA). Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki. Stosowanie leku w skojarzeniu z preparatami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73m2). Stosowanie w skojarzeniu z lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami. II III trymestr ciąży.
Środki ostrożności
Pacjenci szczególnie narażeni na niedociśnienie tętnicze. Pacjenci z silną aktywacją układu RAA są narażeni na ryzyko ostrego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w związku z zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk zostaną podane po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, w przypadku pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca; z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej); z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą sprawną nerką; z istniejącym lub mogącym wystąpić niedoborem płynów lub soli (w tym pacjentów przyjmujących leki moczopędne); z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie. Z reguły zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeżeli leczenie z zastosowaniem podwójnej blokady jest uważane za absolutnie konieczne, powinno ono odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i z częstym i ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Pacjentami szczególnie narażonymi na niedociśnienie tętnicze są również: pacjenci z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego; pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia (na początku leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny); osoby w podeszłym wieku. Monitorowanie czynności nerek. Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i w jego trakcie oraz odpowiednio dostosować dawkowanie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Obrzęk naczynioruchowy. Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 h po podaniu ostatniej dawki ramiprylu. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 h po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez). U pacjentów przyjmujących już inhibitor ACE należy zachować ostrożność, rozpoczynając stosowanie racekadotrilu, inhibitorów mTOR i wildagliptyny. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit. U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez). W przypadku obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić. Należy niezwłocznie wdrożyć terapię ratunkową. Pacjent powinien być pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 h i wypisany po całkowitym ustąpieniu objawów. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania. W przypadku zahamowania ACE zwiększa się ryzyko oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten zwykle nie jest znaczący u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku >70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, stanami takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna, i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i spowodowaną nim hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia/agranulocytoza. W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również małopłytkowość i niedokrwistość; zgłaszano także zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi. Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel. Charakterystyczny dla inhibitorów ACE kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu. Leczenie skojarzone z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Zasadniczo nie zaleca się stosowania bisoprololu w skojarzeniu z antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Przerwanie leczenia. Należy unikać nagłego przerwania leczenia β-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie, najlepiej w ciągu 2 tyg., jednocześnie w razie konieczności rozpoczynając terapię zastępczą. Bradykardia. Jeśli w trakcie leczenia częstość akcji serca w spoczynku spadnie poniżej 50-55 uderzeń/min, a u pacjenta wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę leku należy zmniejszyć, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie z odpowiednią dawką bisoprololu. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. Biorąc pod uwagę ich negatywne działanie dromotropowe, β-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica piersiowa typu Prinzmetala. β-adrenolityki mogą zwiększać liczbę i czas trwania epizodów dusznicy bolesnej u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala. Stosowanie selektywnych leków blokujących receptory adrenergiczne β1 jest możliwe w łagodnych przypadkach i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych). W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy, należy jednocześnie stosować leczenie rozszerzające oskrzela. Sporadycznie może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, gdy beta-adrenolityki stosowane są u pacjentów z astmą, dlatego konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory adrenergiczne β2. Pacjenci z cukrzycą. Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z cukrzycą, u których występują duże wahania stężenia glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane przez β-adrenolityki. Ścisły post. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów stosujących ścisły post. Choroba zarostowa tętnic obwodowych (PAOD). Leki β-adrenolityczne mogą zaostrzać objawy, zwłaszcza na początku leczenia. Znieczulenie. U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów β zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu serca i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się kontynuację podtrzymującej blokady receptorów β w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi mieć świadomość istnienia blokady receptorów β ze względu na możliwość interakcji z innymi lekami, które mogą prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchów do kompensacji utraty krwi. Jeśli odstawienie β-adrenolityków przed zabiegiem chirurgicznym zostanie uznane za konieczne, należy to robić stopniowo i zakończyć ok. 48 h przed znieczuleniem. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem. Jeśli wystąpi niedociśnienie, które uważa się za spowodowane tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości podawanych płynów. Łuszczyca. Pacjenci z łuszczycą lub z łuszczycą w wywiadzie powinni otrzymywać beta-adrenolityki dopiero po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Guz chromochłonny nadnerczy. U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze podawać w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa. Tyreotoksykoza. Podczas leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Niewydolność serca. Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzyca insulinozależna (typ I); ciężkie zaburzenia czynności nerek; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; kardiomiopatia restrykcyjna; wrodzona wada serca; hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 mies. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę – nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Lek nie jest zalecany do stosowania w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania leku w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ nie są dostępne żadne dane dotyczące stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania ramiprylu w tym okresie i preferuje się inne leki o dokładniej określonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.
Działania niepożądane
Bisoprolol. Bardzo często: bradykardia. Często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze i skutki związane z niedociśnieniem, omdlenie, uczucie zimna lub drętwienia kończyn, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, osłabienie, uczucie zmęczenia. Niezbyt często: zaburzenia snu (w tym senność), depresja, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, niedociśnienie ortostatyczne, skurcz oskrzeli (w tym nasilenie astmy), kurcze mięśni, osłabienie mięśni. Rzadko: zapalenie błony śluzowej nosa, koszmary senne, omamy, omdlenie, zmniejszone wydzielanie łez (do rozważenia, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych), zaburzenia słuchu, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby (przypadki zgonu występowały niezmiernie rzadko), reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), wysypka i obrzęk naczynioruchowy), przejściowe zaburzenia erekcji, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia triglicerydów. Bardzo rzadko: zapalenie spojówek, zaostrzenie łuszczycy lub zmiany łuszczycopodobne, łysienie. Ramipryl. Często: zwiększenie stężenia potasu we krwi (odwracalne po odstawieniu), ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i skutki związane z niedociśnieniem, omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, nieproduktywny, drażniący kaszel, duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia trawienia, dyspepsja, wysypka, zwłaszcza plamisto-grudkowa, kurcze mięśni, ból mięśni, osłabienie, uczucie zmęczenia, ból w klatce piersiowej. Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa, eozynofilia, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, zmiany nastroju, zaburzenia lękowe, nerwowość, niepokój, zwłaszcza ruchowy, zaburzenia snu (w tym senność), zawroty głowy pochodzenia obwodowego, brak czucia smaku, zaburzenia zmysłu smaku, parestezja, zaburzenia widzenia obejmujące niewyraźne widzenie, kołatanie serca, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca, niedokrwienie mięśnia sercowego (w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka), nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), skurcz oskrzeli (w tym nasilenie astmy), obrzęk błony śluzowej nosa, zaparcia, zapalenie trzustki (przypadki śmiertelne stwierdzano bardzo sporadycznie podczas stosowania inhibitorów ACE), obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu (w tym zapalenie błony śluzowej żołądka), suchość błony śluzowej jamy ustnej, świąd, obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani, nadmierna potliwość, ból stawów, zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), zwiększone oddawanie moczu, nasilenie występującego wcześniej białkomoczu, przejściowe zaburzenia erekcji, zmniejszenie libido, obrzęki obwodowe, gorączka, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, drżenie, zaburzenia równowagi, zapalenie spojówek, szumy uszne, zaburzenia słuchu, zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie języka, żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, onycholiza, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu. Bardzo rzadko: splątanie, reakcje nadwrażliwości na światło. Częstość nieznana: pancytopenia, aplazja szpiku, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH, hipoglikemia, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zaburzenia uwagi, niedokrwienie mózgu (w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny), zaburzenia zdolności psychomotorycznych, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu, objaw Raynauda, aftowe zapalenie jamy ustnej, cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby (przypadki zgonu występowały niezmiernie rzadko), ostra niewydolność wątroby, rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy lub zmiany łuszczycopodobne, pęcherzyca, wysypka o typie pęcherzycy lub liszaja na skórze lub błonach śluzowych, łysienie, ginekomastia, reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych, zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH).
Interakcje
Leczenie skojarzone przeciwskazane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem+walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ono ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu. Leczenia sakubitrylem+walsartanem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 h od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Procedury pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeżeli leczenie takie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Leczenie skojarzone niezalecane. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu – negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym β-adrenolitykami może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna i inne (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna) – jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza przed zmniejszeniem dawki β-adrenolityku, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Leczenie skojarzone, które należy stosować z ostrożnością. Podwójna blokada układu RAA. Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron w monoterapii. Leki wpływające na stężenie potasu we krwi. Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako diuretyk oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, środki znieczulające, spożycie bardzo dużej ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna). Należy spodziewać się nasilenia ryzyka niedociśnienia. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do zmniejszenia odruchowej tachykardii i zwiększonego ryzyka niedociśnienia. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek. Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych. Sole litu. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to wydawało się bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne podawanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie obniżające stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów β-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. NLPZ i kwas acetylosalicylowy. Jednoczesne stosowanie leku i NLPZ (tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ) może osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu i ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi. Leki te stosowane jednocześnie należy podawać ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni; należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo. Racekadotryl: inhibitory mTOR. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Sympatykomimetyki. β-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina) – jednoczesne stosowanie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory β-, jak i α-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może ujawnić ich działanie zwężające naczynia, za pośrednictwem receptora α-adrenergicznego, prowadzące do zwiększenia ciśnienia tętniczego oraz do zaostrzenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku niewybiórczych β-adrenolityków. Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon). Możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny, np. felodypina i amlodypina. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko niedociśnienia; nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór serca u pacjentów z niewydolnością serca. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron). Możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne. Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii. β-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry). Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie ogólnoustrojowe bisoprololu. Glikozydy naparstnicy. Zwolnienie częstości akcji serca i wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leczenie skojarzone, które należy rozważyć. Meflochina – zwiększone ryzyko wystąpienia bradykardii. Inhibitory MAO (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B) – nasilone działanie hipotensyjne leków β-adrenolitycznych, ale również ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Ryfampicyna – w wyniku indukcji enzymów wątrobowych, możliwe jest nieznaczne skrócenie okresu półtrwania bisoprololu; najczęściej, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Pochodne ergotaminy – zaostrzenie zaburzeń krążenia obwodowego.
Dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Zwykłe dawkowanie to 1 kaps. raz na dobę. Pacjenci powinni być ustabilizowani za pomocą ramiprylu i bisoprololu w tej samej dawce przez co najmniej 4 tyg. Skojarzenie ustalonych dawek nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, dostosowywanie dawki należy przeprowadzić dla poszczególnych składników. Szczególne grupy pacjentów. W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów należy dostosowywać indywidualnie poprzez oddzielne zwiększanie dawek ramiprylu i bisoprololu. Dobowa dawka ramiprylu powinna być oparta na CCr. CCr ≥60 ml/min – nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. CCr 30-60 ml/min – nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. CCr 10-30 ml/min – lek nie jest odpowiedni; zaleca się się jest indywidualne dostosowywanie dawki poszczególnych składników. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem+bisoprololem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Ramipryl+bisoprolol jest zalecany tylko u pacjentów, którzy zmienili leczenie na 2,5 mg ramiprylu jako optymalną dawkę podtrzymującą podczas dostosowywania dawki ramiprylu. U pacjentów w podeszłym wieku początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a kolejne dostosowywanie dawki powinno być bardziej stopniowe ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży – nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Lek należy przyjmować w pojedynczej dawce raz na dobę, rano przed posiłkiem.
Uwagi
Lek nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, w szczególności na początku leczenia lub podczas zmiany leku, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być zaburzona.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
