Riulvy (348 mg, 56 szt., kaps. dojelit., twarde)
Skład
1 kaps. dojelit. twarda zawiera 174,2 mg lub 348,4 mg fumaranu tegomilu (174 mg fumaranu tegomilu odpowiada 120 mg fumaranu dimetylu; 348 mg fumaranu tegomilu odpowiada 240 mg fumaranu dimetylu).
Forma leku
kaps. dojelit., twarde
Działanie
Lek immunosupresyjny. Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu tegomilu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Fumaran tegomilu działa poprzez główny aktywny metabolit, fumaran monometylu. Badania przedkliniczne wskazują, że w odpowiedzi farmakodynamicznej fumaranu monometylu pośredniczy przede wszystkim aktywacja szlaku transkrypcyjnego czynnika jądrowego (erytroidalnego 2) podobnego do 2 (Nrf2). Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (np. dehydrogenazę NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]). Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde zawierają minitabletki powlekane dojelitową otoczka ochronną, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Mediana Tmax po podaniu leku wynosi 2,0 h (zakres 0,75-5,0 h), gdy fumaran tegomilu jest podawany na czczo, i 4,67 h (zakres 0,67-9,0 h), gdy fumaran tegomilu jest podawany po posiłku. Po podaniu pojedynczej dawki 348 mg na czczo lub po posiłku średnie Cmax wynosiło 2846,12 ng/ml i 1443,49 ng/ml, odpowiednio. Całkowity zakres ekspozycji na fumaran monometylu (tj. AUC0-inf) w warunkach na czczo lub po posiłku wynosił 3693,05 ng/ml*h oraz 3086,56 ng/ml*h u zdrowych osób. Łącznie Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (174,2 mg do 348,4 mg fumaranu tegomilu w pojedynczych dawkach). Fumaran tegomilu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza wynosiło <25% i nie było zależne od stężenia. Fumaran tegomilu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Metabolizm poprzez esterazy fumaranu tegomilu prowadzi do powstania fumaranu monometylu, aktywnego metabolitu i glikolu tetraetylenowego, jako głównego nieaktywnego metabolitu. Fumaran monometylu jest eliminowany głównie w postaci dwutlenku węgla wraz z wydychanym powietrzem, a w moczu stwierdza się jedynie śladowe jego ilości. T0,5 fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1 h) i po 24 h w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.
Wskazania
Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci ≥13 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
Środki ostrożności
Po podaniu doustnym fumaran tegomilu i fumaran dimetylu są metabolizowane do fumaranu monometylu. Oczekuje się, że ryzyko związane z fumaranem tegomilu będzie podobne do ryzyka zgłaszanego w przypadku fumaranu dimetylu, chociaż nie wszystkie ryzyka wymienione poniżej zaobserwowano konkretnie w przypadku fumaranu tegomilu. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 mies. leczenia, następnie co 6 do 12 mies. oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych preparatem może wystąpić limfopenia. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia preparatem musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać możliwe przyczyny. Fumaranu tegomilu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Leczenia fumaranem tegomilu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 x 109/l). Po rozpoczęciu leczenia co 3 mies. należy wykonywać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie: u pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 x 109/l), która utrzymuje się przez >6 mies., należy zaprzestać leczenia; u pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥0,5 x 109/l do <0,8 x 109/l, które utrzymuje się przez >6 mies., należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka; u pacjentów z liczbą limfocytów <DGN, zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem tegomilu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 mies.) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML, oportunistycznego zakażenia wywołanego wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych leków zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów <DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: czas trwania terapii fumaranem tegomilu. Przypadki PML wystąpiły po upływie od ok. 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana; istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Należy ocenić stan pacjentów w celu określenia, czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu tegomilu oraz przeprowadzić odpowiednie badania, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą PCR. Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Pacjent powinien poinformować partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu tegomilu. Brak badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu tegomilu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem tegomilu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem tegomilu. Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran tegomilu, należy uwzględnić T0,5 i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem tegomilu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia. Należy zachować ostrożność rozważając leczenie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby lub z ciężką czynną chorobą przewodu pokarmowego. U 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu stwierdzano nagłe zaczerwienie skóry. W większości objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Wykazano, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej. Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu, z objawami jak: duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu tegomilu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia. Zakażenia. W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu tegomilu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem tegomilu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran tegomilu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem tegomilu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie(-a) nie ustąpi(-ą). Nie obserwowano większej częstości ciężkich infekcji u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 x 109/l Lub <0,5 x 109/l. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML. Notowano przypadki półpaśca. Zgłaszano również ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Działania te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących lek należy monitorować pod kątem objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia do czasu ustąpienia zakażenia. Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Podczas stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół ten jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem tegomilu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania kompresyjne. Zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się również do dzieci i młodzieży. 1 kaps. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania fumaranu tegomilu u kobiet w ciąży. Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania fumaranu dimetylu u kobiet w okresie ciąży (300-1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tyg. ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po 6. tyg. (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ fumaranu dimetylu na reprodukcję. Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu tegomilu w okresie ciąży. Fumaran tegomilu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy fumaran tegomilu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu tegomilu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności.
Działania niepożądane
Bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha, obecność ciał ketonowych w moczu. Często: zapalenie żołądka i jelit, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia skóry, uderzenia gorąca, wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka, zaburzenia żołądka i jelit, zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność AlAT, świąd, wysypka, rumień, łysienie, białkomocz, uczucie gorąca, obecność albuminy w moczu, zmniejszenie liczby białych krwinek. Niezbyt często: trombocytopenia, nadwrażliwość. Rzadko: polekowe uszkodzenie wątroby. Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), półpasiec, anafilaksja, duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczyniowo-ruchowy, nieżyt nosa. Dzieci i młodzież. W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą fumaran dimetylu, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku 10-<13 lat i n=71 w wieku 13-<18 lat) leczono dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci i młodzieży różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Następujące działania niepożądane zgłaszano częściej (≥10%) u dzieci i młodzieży niż w populacji dorosłych: ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a; zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu; zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu; bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim 24-tygodniowym badaniu otwartym bez grupy kontrolnej z udziałem dzieci i młodzieży z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego w wieku od 13 do 17 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez resztę leczenia; populacja bezpieczeństwa, n=22), a następnie 96-tygodniowe badanie rozszerzone (240 mg dwa razy dziennie; populacja bezpieczna n=20), profil bezpieczeństwa okazał się podobny do tego obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Interakcje
Nie badano stosowania fumaranu tegomilu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Podczas leczenia fumaranem tegomilu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. Stosowanie żywych szczepionek może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem tegomilu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (np. fumaranu dimetylu, zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu tegomilu i fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji. W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, leków powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tyg. leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem ASA przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran tegomilu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tyg.) ciągłego stosowania ASA. Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, NLPZ i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz) u pacjentów leczonych fumaranem tegomilu. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (>30% alkoholu objętościowo) w ciągu 1 h od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Chociaż nie badano wpływu fumaranu tegomilu na inne substancje, badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran tegomilu wpływał na ich ekspozycję.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawka początkowa wynosi 174 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 348 mg 2 razy na dobę. Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 h pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 174 mg 2 razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 348 mg 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. W badaniach klinicznych fumaran tegomilu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku ≥55 lat, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat, aby ustalić, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi dorośli. Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Fumaranu tegomilu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Lek należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥13 lat jest takie samo, jak u dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fumaranu tegomilu u dzieci w wieku <13 lat. Sposób podania. Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego. Fumaran tegomilu należy przyjmować z posiłkiem; u pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie fumaranu tegomilu z posiłkiem może poprawić tolerancję leku.
Uwagi
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
