Rubraca (300 mg, 60 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. zawiera 200 mg, 250 mg lub 300 mg rukaparybu w postaci kamsylanu.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, inhibitor enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rukaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki. Rukaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA. Zwiększoną cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworową pod wpływem rukaparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych z niedoborami w zakresie genów BRCA1/2 i innych genów naprawy DNA. Na mysich modelach nowotworów ludzkich (przeszczepy ksenogeniczne) z niedoborem i bez niedoboru w zakresie genów BRCA wykazano, że rukaparyb hamuje wzrost tych nowotworów. Stężenie rukaparybu w osoczu, na podstawie pomiaru Cmax i AUC, było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w przypadku ocenianych dawek (40 do 500 mg na dobę, 240 do 840 mg 2 razy na dobę). Stan stacjonarny osiągany jest po 1 tyg. podawania leku. Po wielokrotnym podawaniu 2 razy na dobę, akumulacja na podstawie AUC wynosiła od 3,5 do 6,2-krotności. U pacjentek z rakiem, które otrzymywały rukaparyb 600 mg 2 razy na dobę, średnie Cmax występowało w ciągu 1,9 h. Średnia bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki 12 do 120 mg rukaparybu wyniosła 36%; nie określono bezwzględnej biodostępności doustnej dla dawki 600 mg. Wiązanie rukaparybu z białkamiosocza w warunkach in vitro wynosi 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Rukaparyb jest preferencyjnie dystrybuowany do krwinek czerwonych, przy czym stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,83. W warunkach in vitro metabolizm rukaparybu zachodzi głównie przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP3A4. W populacyjnej analizie PK nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem PK wśród pacjentek z różnymi fenotypami CYP2D6 lub pacjentem z różnymi fenotypami CYP1A2. Wyniki powinny być odczytywane z przezorności, biorąc pod uwagę ograniczone dane odnośnie niektórych podgrup fenotypowych. Głównymi szlakami metabolizmu rukaparybu były reakcje utleniania, N-demetylacji, N-metylacji, glukuronidacji i N-formylacji. Metabolitem występującym w największych ilościach był M324, odpowiedzialny za 18,6% radioaktywności stwierdzanej w osoczu (w warunkach in vitro M324 wykazywał co najmniej 30-krotnie mniejszą siłę działania wobec PARP-1, PARP-2 i PARP-3 niż rukaparyb). Po podaniu doustnym pacjentkom dawki pojedynczej wynoszącej 600 mg całościowy średni odzysk radioaktywności wyniósł 89,3%, przy czym średni odzysk radioaktywności w kale wyniósł 71,9%, a w moczu 17,4% w ciągu 288 h od podania dawki znakowanego rukaparybu. Średni T0,5 rukaparybu wynosi 25,9 h.
Wskazania
W monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień zaawansowania FIGO III i IV) i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. W monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.
Środki ostrożności
Toksyczność hematologiczna. W trakcie leczenia rukaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8 do 10 tyg. leczenia rukaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia rukaparybem, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia rukaparybem do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤1. wg CTCAE). Należy zastosować leczenie wspomagające i postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji w celu leczenia niedokrwistości i neutropenii. Należy odstawić rukaparyb lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z informacjami w punkcie „Dawkowanie” oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tyg. liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. U pacjentek, które przyjmowały rukaparyb, zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem. Czas trwania leczenia rukaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od <2 mies. do ok. 6 lat. W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić rukaparyb. Nadwrażliwość na światło. U pacjentek leczonych rukaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rukaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy. W związku ze stosowaniem rukaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia. W celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania rukaparybu. Ważne, aby w sposób proaktywny postępować w przypadku tych zdarzeń, aby nie dopuścić do bardziej nasilonych nudności lub wymiotów mogących powodować powikłania, jak odwodnienie i hospitalizacja. Niedrożność jelit. U pacjentek z rakiem jajnika leczonych rukaparybem w badaniach klinicznych występowały przypadki niedrożności jelit; u 3,5% pacjentek leczonych rukaparybem wystąpiła poważna niedrożność jelit, zakończona zgonem u 1 pacjentki leczonej rukaparybem (w mniej niż 0,1% przypadków). Rolę w rozwoju niedrożności jelit u pacjentek z rakiem jajnika może odgrywać choroba przewlekła. W razie podejrzenia niedrożności jelit należy szybko przeprowadzić badanie diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie leczenie. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Leku nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rukaparybu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania rukaparybu. Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki rukaparybu. Lek może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rukaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg 2 razy na dobę. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rukaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia rukaparyb i przez 2 tyg. od przyjęcia ostatniej jego dawki. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność w związku ze stosowaniem rukaparybu. Ponadto, w związku ze swoimi mechanizmami działania, rukaparyb może wpływać na płodność u ludzi.
Działania niepożądane
Działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE. Bardzo często: niedokrwistość (23%), małopłytkowość (14%), neutropenia (10%), leukopenia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, hipercholesterolemia, zaburzenia smaku, zawroty głowy, duszność, nudności (14%), wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT (10%), reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka, zmęczenie lub osłabienie (15%), gorączka. Często: zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa, limfopenia, gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, odwodnienie, niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień. Działania niepożądane w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia. Często: zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia, zmniejszenie łaknienia, odwodnienie, hipercholesterolemia, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niedrożność jelit, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zmęczenie. Niezbyt często: nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zaburzenia smaku, zawroty głowy, duszność, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności aminotransferaz, reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka, wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, gorączka. U pacjentek w wieku ≥75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, mianowicie zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi (33%), zawrotów głowy (19%), świądu (16%) i zaburzeń pamięci (4%), była większa niż u pacjentek w wieku 90 ml/min) (odpowiednio 23%, 8%, 5%, 7% i 7%).
Interakcje
Wpływ innych leków na rukaparyb. Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rukaparybu. Na podstawie danych in vitro, w metabolizmie rukaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rukaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność. In vitro, wykazano, że rukaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rukaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rukaparybu wraz z lekami będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ rukaparybu na inne leki. W ramach badań interakcji leku z udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rukaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg 2 razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam, rosuwastatyna i digoksyna). Badano też wpływ rukaparybu na farmakokinetykę dwuskładnikowego doustnego leku antykoncepcyjnego (etynyloestradiol + lewonorgestrel). Z danych wynika, że rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Ponadto rukaparyb w minimalnym stopniu hamuje glikoproteinę P i w niskim stopniu BCRP w jelicie. Rukaparyb nie wykazał wpływu na Cmax kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUCinf kofeiny (2,55-krotnie). W przypadku jednoczesnego podawania leków metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego. Rukaparyb odpowiednio zwiększał Cmax S-warfaryny 1,05-krotnie i AUC0-96 h 1,49-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania leków będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie INR po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rukaparybem. Rukaparyb zwiększał Cmax omeprazolu 1,09-krotnie i AUCinf 1,55-krotnie. Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (PPI) jest niewielkie. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP2C19. Rukaparyb zwiększał Cmax midazolamu 1,13-krotnie i AUCinf 1,38-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Rukaparyb zwiększał Cmax etynyloestradiolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,94 do 1,27) i AUClast 1,43-krotnie (90% CI: 1,15 do 1,77). Rukaparyb zwiększał Cmax lewonorgestrelu 1,19-krotnie i AUClast 1,56-krotnie. W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych nie zaleca się modyfikowania dawki. Rukaparyb zwiększał Cmax rosuwastatyny 1,29-krotnie i AUCinf 1,35-krotnie. W przypadku jednoczesnego stosowania leków będących substratami BCRP nie zaleca się modyfikowania dawki. Rukaparyb nie wykazał wpływu na Cmax digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC0-72 h (1,20-krotnie). Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych leków będących substratami glikoproteiny P. Rukaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rukaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zmniejszyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rukaparybem. Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rukaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rukaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np. irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 600 mg 2 razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg. Pacjentki powinny rozpoczynać przyjmowanie leku nie później niż 8 tyg. od zakończenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Czas trwania leczenia. Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu złośliwego jajnika: pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnych działań toksycznych lub zakończenia dwuletniego okresu leczenia. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego nowotworu złośliwego jajnika: pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie leku od kolejnej zaplanowanej dawki. Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu leku, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych. Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT stopnia 1. do 3. można opanować bez zmiany dawki rukaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia. Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AspAT/AlAT w trakcie stosowania rukaparybu: stopień 3. podwyższenia aktywności AspAT/AlAT bez innych objawów niewydolności wątroby – kontrolować parametry czynności wątroby co tydzień do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤2, kontynuować stosowanie rukaparybu, jeśli stężenie bilirubiny <GGN, a aktywność fosfatazy alkalicznej <3 x GGN, przerwać stosowanie rukaparybu, jeśli w ciągu 2 tyg. nasilenie aktywności AspAT/AlAT nie obniży się do stopnia ≤2., a następnie wznowić jego podawanie w tej samej lub zmniejszonej dawce; stopień 4. odwyższenia aktywności AspAT/AlAT – przerwać stosowanie rukaparybu, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do stopnia ≤2., a następnie wznowić jego podawanie w zmniejszonej dawce i kontrolować parametry czynności wątroby co tydzień przez 3 tyg. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego. Zalecane modyfikacje dawki. Dawka początkowa: 600 mg 2 razy na dobę (2 tabl. 300 mg 2 razy na dobę). Pierwsze zmniejszenie dawki: 500 mg 2 razy na dobę (2 tabl. 250 mg 2 razy na dobę). Drugie zmniejszenie dawki: 400 mg 2 razy na dobę (2 tabl. 200 mg 2 razy na dobę). Trzecie zmniejszenie dawki: 300 mg 2 razy na dobę (1 tabl. 300 mg 2 razy na dobę). Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat. U pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej. Pacjentki z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją pod kątem zaburzeń czynności wątroby i działań niepożądanych. Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (tzn. ze stężeniem bilirubiny całkowitej >3-krotność GGN), dlatego stosowanie leku u tych pacjentek nie jest zalecane. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr poniżej 30 ml/min). Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rukaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rukaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek jest można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować ok. 12 h przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek.
Uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
