Vinorelbine Accord (10 mg/ml, fiol. 5 ml, konc. do sporz. roztw. do inf.)
Skład
1 fiolka zawiera 10 mg winorelbiny w postaci winianu.
Forma leku
konc. do sporz. roztw. do inf.
Działanie
Lek przeciwnowotworowy, cytostatyk należący do pochodnych alkaloidów barwinka, lecz w przeciwieństwie do innych alkaloidów Vinca jego część katarantynowa została zmodyfikowana strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na układ tubulina-mikrotubule. Hamuje polimeryzację tubuliny, działając głównie na mikrotubule mitotyczne, natomiast na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Zatrzymuje mitozę w fazie G2-M, powodując śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Wiąże się z białkami w 13,5%. Silnie wiąże się z komórkami krwi, zwłaszcza z płytkami krwi (78%). Jest wydalany głównie z żółcią, w niewielkiej ilości z moczem. T0,5 wynosi ok. 40 h.
Wskazania
Monoterapia pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (w stadium IV), jeśli stosowanie chemioterapii z użyciem antracyklin i taksanu nie powiodło się lub jest niewskazane. Niedrobnokomórkowy rak płuc (III lub IV stadium).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Neutropenia < 1500/mm3 lub ciężkie, trwające lub przebyte w ciągu ostatnich 2 tyg., zakażenie. Małopłytkowość < 100 000/mm3. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Nie stosować w połączeniu ze szczepionką przeciw żółtej febrze. Podanie dooponowe.
Środki ostrożności
Lek należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Wyłącznie podanie dożylne. Podanie dooponowe preparatu może prowadzić do zgonu pacjenta. W trakcie leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny oraz liczbę leukocytów, neutrofilów i płytek krwi przed każdą kolejną infuzją), gdyż głównym zagrożeniem podczas leczenia winorelbiną jest zahamowanie czynności układu krwiotwórczego. Neutropenia, która nie nasila się i osiąga najniższą wartość (nadir) między 7. a 14. dniem po podaniu preparatu oraz szybko ustępuje (w ciągu 5-7 dni), jest główną reakcją niepożądaną ograniczającą możliwość zwiększania dawki. Jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000/mm3, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji tych wartości. Jeśli u pacjenta występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy sugerujące zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić badania. Przypadki śródmiąższowej choroby płuc notowano częściej u pacjentów populacji japońskiej. Należy u nich zachować szczególną ostrożność. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie zalecana jest szczególna ostrożność. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka preparatu nie zmienia się. Nie należy podawać łącznie z radioterapią, jeśli zakres leczenia napromienianiem obejmuje obszar wątroby. Nie wolno dopuścić, aby preparat dostał się do oka; istnieje ryzyko ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z lekiem rozproszonym pod ciśnieniem. W takiej sytuacji należy natychmiast przemyć oko roztworem soli fizjologicznej. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą wpływać na stężenie winorelbiny, dlatego należy zachować ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fenytoiną (tak jak innych leków cytotoksycznych) i z itrakonazolem (tak jak innych alkaloidów barwinka). Preparat jest szczególnie przeciwwskazany do stosowania razem ze szczepionką przeciw żółtej febrze i zasadniczo nie jest zalecany w połączeniu ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia skurczu oskrzeli w szczególności w przypadku jednoczesnego stosowania mitomycyny należy podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze. Pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy poinformować, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia duszności.
Ciąża i laktacja
Ciąża. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i badań farmakologicznego działania leku, podejrzewa się, że powoduje poważne wady wrodzone, jeśli jest podawany w trakcie ciąży. Nie należy stosować winorelbiny u kobiet w ciąży, chyba że indywidualne oczekiwane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia winorelbiną. W przypadku istotnych wskazań, pacjentki w ciąży powinny odbyć konsultację lekarską dotyczącą ryzyka szkodliwych skutków dla dziecka. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy wziąć pod uwagę możliwość poradnictwa genetycznego. Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u kobiet i mężczyzn. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne winorelbiny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Przenikania winorelbiny do mleka nie oceniano w badaniach na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, toteż karmienie piersią musi zostać przerwane przed rozpoczęciem leczenia winorelbiną. Płodność. Winorelbina może mieć działanie genotoksyczne. Dlatego też mężczyznom, którzy są leczeni winorelbiną, zaleca się, aby unikali poczęcia dzieci w czasie trwania leczenia i do 4 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy poradzić się odnośnie możliwości przechowania nasienia, ponieważ po leczeniu istnieje ryzyko trwałej niepłodności.
Działania niepożądane
Działania opisano stosując klasyfikację WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4; stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4). Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, powodujące głównie neutropenię (G3:24,3%; G4:27,8%), ustępującą w ciągu 5 do 7 dni i nienasilającą się w czasie trwania; niedokrwistość (G3-4:7,4%); zaburzenia neurologiczne (G3-4:2,7%), w tym osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych; po długotrwałej chemioterapii notowano osłabienie kończyn dolnych; zapalenie jamy ustnej (G1-4: 15%) podczas stosowania preparatu w monoterapii; nudności i wymioty (G 3-4:2,2) leki przeciwwymiotne mogą zmniejszyć ich występowanie, zaparcie (G3-4:2,7%) rzadko postępujące do niedrożności porażennej jelit podczas stosowania leku w monoterapii oraz (G3-4:4,1% w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami; przemijające zwiększenie aktywności badań czynności wątroby (G1-2) bez objawów klinicznych; łysienie, zwykle łagodne (G3-4: 4,1%), po zastosowaniu preparatu w monoterapii; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień, piekący ból, przebarwienie i miejscowe zapalenie żyły (G 3-4:3,7% po zastosowaniu preparatu w monoterapii). Często: zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze o różnej lokalizacji (w układzie oddechowym, moczowym, pokarmowym) o nasileniu lekkim do umiarkowanego, zwykle przemijające w wyniku właściwego leczenia; małopłytkowość (G3-4:2,5%), rzadko ciężka; biegunka (zwykle łagodna do umiarkowanej); ból stawów, w tym ból szczęki i ból mięśni; osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle o różnej lokalizacji, w tym ból w klatce piersiowej i ból w okolicy guza. Niezbyt często: ciężka posocznica z niewydolnością narządów wewnętrznych; posocznica; ciężkie parestezje z objawami czuciowymi i ruchowymi (zwykle przemijające); niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie i uczucie zimna w kończynach; duszność, skurcz oskrzeli. Rzadko: ciężka hiponatremia; choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego czasem prowadzący do zgonu); ciężkie niedociśnienie tętnicze, zapaść; śródmiąższowa choroba płuc (czasem prowadząca do zgonu); niedrożność porażenna jelit (leczenie można wznowić po przywróceniu prawidłowej motoryki jelit); zapalenie trzustki; uogólnione reakcje skórne; martwica w miejscu podania. Bardzo rzadko: powikłana posocznica, niekiedy zakończona zgonem; tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu serca. Częstość nieznana: posocznica neutropeniczna,zakażenie w przebiegu neutropenii (G3-4), gorączka neutropeniczna, pancytopenia, leukopenia (G1-4); ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (takie jak: anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny lub reakcja rzekomoanafilaktyczna); zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); jadłowstręt; ból głowy, zawroty głowy, ataksja, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; niewydolność serca; kaszel (G1-2), zespół ostrej niewydolności oddechowej (czasem prowadzący do zgonu), zatorowość płucna; krwawienie z przewodu pokarmowego, ciężka biegunka, ból brzucha; zaburzenia czynności wątroby; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, przebarwienia skóry (serpentynowa hiperpigmentacja nadżylna); dreszcze (D1-2); utrata masy ciała.
Interakcje
Interakcje specyficzne dla winorelbiny. Połączenie winorelbiny z innymi lekami o znanym działaniu toksycznym na szpik kostny prawdopodobnie nasila działania niepożądane związane z mielosupresją. CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie winorelbiny, a jednoczesne stosowanie z lekiem, który indukuje jego aktywność (takim jak fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca) lub ją hamuje (takim jak itrakonazol, ketokonazol, inhibitor proteazy HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) może wpływać na stężenie winorelbiny. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej podczas jednoczesnego stosowania winorelbiny i cisplatyny w kilku cyklach leczenia. Jednak u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z cisplatyną częściej notowano występowanie granulocytopenii niż u pacjentów otrzymujących samą winorelbinę. Dane z jednego badania klinicznego I fazy z jednoczesnym zastosowaniem dożylnej winorelbiny i lapatynibu wskazują na zwiększoną częstość neutropenii stopnia 3/4. W badaniu tym stosowano lapatynib w dawce dobowej 1000 mg i winorelbinę w postaci dożylnej w zalecanej dawce 22,5 mg/m2 pc., podawanej w dniu 1. i 8. co 3 tyg. Ten rodzaj leczenia skojarzonego należy stosować ostrożnie. Interakcje specyficzne dla alkaloidów barwinka. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z winorelbiną nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększonej neurotoksyczności w wyniku nasilenia metabolizmu alkaloidów barwinka w wątrobie. Jednoczesne podawanie alkaloidów barwinka i mitomycyny C może zwiększać ryzyko skurczu oskrzeli i duszności, a w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy barwinka są znanymi substratami dla P-glikoproteiny, a wobec braku specyficznego badania należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania winorelbiny z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u pacjentów z chorobami nowotworowymi, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Z uwagi na możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych z lekami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o włączeniu leczenia przeciwzakrzepowego należy zwiększyć częstość monitorowania wskaźnika INR. Skojarzone leczenie przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej febrze (ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby szczepiennej). Skojarzone leczenie niezalecane: żywe atenuowane szczepionki, z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze (ryzyko ogólnoustrojowej, potencjalnie śmiertelnej choroby). Ryzyko jest większe u osób z odpornością osłabioną przez chorobę podstawową. Jeśli jest to możliwe, należy użyć szczepionki inaktywowanej (np. szczepionka przeciwko poliomyelitis). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fenytoiny i winorelbiny. W związku ze zmniejszonym wchłanianiem żołądkowo-jelitowym fenytoiny, spowodowanym przez winorelbinę, istnieje zwiększone ryzyko nasilenia drgawek. Ponadto możliwa jest zwiększona toksyczność spowodowana powstawaniem metabolitów i (lub) zmniejszoną skutecznością winorelbiny na skutek zwiększonego metabolizmu wątrobowego winorelbiny wywołanego przez fenytoinę. Skojarzone leczenie do rozważenia: cyklosporyna, takrolimus – należy rozważyć możliwość nasilenia działania immunosupresyjnego z ryzykiem limfoproliferacji.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek musi być stosowany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii onkologicznej. Dorośli. Niedrobnokomórkowy rak płuc. Zazwyczaj 25-30 mg/m2 pc. raz na tydzień. W terapii wielolekowej zwykle stosowana dawka jest utrzymana, podczas gdy częstość podawania leku należy zmniejszyć, np. dzień 1. i 5. co 3 tyg. lub dzień 1. i 8. co 3 tyg., zgodnie ze schematem leczenia. Rak piersi z przerzutami. Zazwyczaj 25-30 mg/m2 pc. raz na tydzień. Maksymalna tolerowana dawka w przypadku jednorazowego podania wynosi 35,4 mg/m2 pc. Maksymalna dawka całkowita w przypadku jednorazowego podania wynosi 60 mg. Szczególne grupy pacjentów. Metabolizm i klirens winorelbiny mają miejsce głównie w wątrobie: jedynie 18,5% zostaje wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Nie ma prospektywnych badań dotyczących wpływu zmian metabolizmu substancji czynnej na jej efekty farmakodynamiczne, w celu ustalenia wytycznych dotyczących zmniejszenia dawek leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie ulega zmianie. Mimo to u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby zaleca się zastosowanie środka ostrożności w postaci zmniejszenia dawki do 20 mg/m2 pc. i uważnego monitorowania parametrów hematologicznych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. W trakcie stosowania winorelbiny w praktyce klinicznej nie stwierdzono żadnych istotnych różnic wśród pacjentów w podeszłym wieku, jeżeli chodzi o odsetek odpowiedzi, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości u części tych pacjentów. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Nie ma danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży, dlatego podanie winorelbiny nie jest zalecane w tej grupie wiekowej. Sposób podania. Winorelbinę należy podawać wyłącznie dożylnie po odpowiednim rozcieńczeniu. Przed podaniem w powolnym bolusie (6-10 min) lek należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy; przed podaniem w postaci krótkiej infuzji (20-30 min) – rozcieńczyć w 125 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Po podaniu, żyła musi zawsze zostać przepłukana 250 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej. Podanie dooponowe jest przeciwwskazane.
Uwagi
Profil farmakodynamiczny winorelbiny nie wskazuje, aby zaburzała ona zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia niektórych działań niepożądanych pacjenci leczeni winorelbiną muszą zachować ostrożność.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
