Xalkori (250 mg, 60 szt., kaps. twarde)
Skład
1 kaps. twarda zawiera 200 mg lub 250 mg kryzotynibu.
Forma leku
kaps. twarde
Działanie
Selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK). Wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym [EML4]-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) i [NPM]-ALK (nucleophosmin)), zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając Cmax w czasie 4-6 h. Podczas podawania 2 razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Z białkami osocza wiąże się w 91%. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. T0,5 wynosi 42 h. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu.
Wskazania
Lek w monoterapii jest wskazany w: leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-dodatni NDRP); leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca; leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca; leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat) z nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALK-dodatni ALCL); leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim nieoperacyjnym zapalnym guzem miofibroblastycznym (ALK-dodatni IMT).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Ważne jest, aby ocenić status ALK lub ROS1 pacjenta z zastosowaniem odpowiednio zwalidowanych i niezawodnych metod, co pozwoli uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych. Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności należy wykonywać testy czynnościowe wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) raz w tyg. w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych. Częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów do stopnia 2., 3. i 4. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (ILD)/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc kryzotynib należy odstawić. Związane z leczeniem ILD/zapalenie płuc należy wziąć pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z chorobami podobnymi do ILD, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, POChP, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików i rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz odstawić na stałe kryzotynib u pacjentów, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (torsade de pointes) przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem kryzotynibu u pacjentów z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT oraz u pacjentów z występującą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitowymi. Kryzotynib należy podawać ostrożnie u tych pacjentów i okresowo monitorować stan pacjenta badaniem EKG, oraz kontrolować stężenia elektrolitów i czynność nerek. Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów, zwłaszcza na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne, należy skorygować stężenia elektrolitów. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości początkowej, a długość odstępu QTc będzie wynosiła <500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się z kardiologiem. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do 500 ms lub więcej, konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna. U pacjentów otrzymujących kryzotynib może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Pełny wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tyg. po rozpoczęciu leczenia. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. β-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Ze względu na ryzyko wystąpienia niewydolności serca pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów). W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie leku, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia neutropenii, leukopenii i gorączki neutropenicznej, u pacjentów stosujących kryzotynib należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Kryzotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie leki o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego). Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji przewodu pokarmowego i zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w razie ich wystąpienia. Ze względu na ryzyko wystąpienia niewydolności nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. W badaniach klinicznych kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zaburzenia widzenia wystąpiły u 25 z 41 (61%) dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy wykonać odpowiednie badania okulistyczne. Przeprowadzenie kontrolnych badań okulistycznych, w tym badania siatkówki, zalecane jest w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia stosowania kryzotynibu, a następnie co 3 mies., jak również po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów ze strony narządu wzroku. Personel medyczny powinien poinformować pacjentów i opiekunów o objawach toksyczności dotyczącej narządu wzroku oraz o potencjalnym ryzyku utraty wzroku. W przypadku zaburzeń widzenia stopnia 2. objawy należy monitorować i zgłaszać lekarzowi okuliście, rozważając zmniejszenie dawki. Stosowanie kryzotynibu należy wstrzymać do czasu uzyskania wyników badań przeprowadzonych w przypadku jakichkolwiek zaburzeń narządu wzroku stopnia 3. lub 4., natomiast w przypadku stwierdzenia ciężkiej utraty wzroku stopnia 3. lub 4. kryzotynib należy odstawić na stałe, chyba że zostanie zidentyfikowana inna przyczyna. U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie kryzotynibem. Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną utratą wzroku, jak również u pacjentów, u których wystąpiły inne uzasadnione klinicznie objawy ze strony narządu wzroku. Brak jest wystarczających informacji, które pozwoliłyby na określenie ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u pacjentów, u których wystąpiły objawy ze strony narządu wzroku lub utrata wzroku. Decyzja o wznowieniu podawania kryzotynibu powinna uwzględniać stosunek potencjalnych korzyści z leczenia dla pacjenta do ryzyka. Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej. U pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło – pacjentom należy zalecić, aby podczas stosowania leku unikali długotrwałego przebywania na słońcu, a podczas przebywania na świeżym powietrzu stosowali środki ochronne (np. odzież ochronną i (lub) preparaty z filtrem przeciwsłonecznym). Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) lekami przeciwarytmicznymi. W trakcie leczenia kryzotynibem należy unikać grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NDRP innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego (SCC). Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność dotyczącą układu pokarmowego u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85%. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Jeśli u dzieci i młodzieży wystąpią nudności stopnia 3. trwające 3 dni albo biegunka lub wymioty stopnia 3. lub 4. pomimo zastosowanego leczenia zachowawczego, zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowienie leczenia kryzotynibem, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej 200 mg lub 250 mg, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".
Ciąża i laktacja
Leku nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Lek może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania leku unikały zachodzenia w ciążę. U mężczyzn i kobiet w czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania kryzotynibu unikały karmienia piersią. Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że lek może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
Działania niepożądane
Bardzo często: neutropenia (22%), niedokrwistość (15%), leukopenia (15%), zmniejszenie apetytu (30%), neuropatia (25%), zaburzenia smaku (21%), zaburzenia widzenia (63%), zawroty głowy (26%), bradykardia (13%), wymioty (51%), nudności (57%), biegunka (54%), zaparcie (43%), ból brzucha (21%), zwiększenie aktywności aminotransferaz – AlAT, AspAT, GGT (32%), wysypka (13%), zmęczenie (30%), obrzęk (47%). Często: hipofosfatemia, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, omdlenia, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie przełyku, niestrawność, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, torbiel nerki, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi. Niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby, nadwrażliwość na światło, ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Dzieci u młodzież. Bardzo często: neutropenia (71%), leukopenia (63%), niedokrwistość (52%), małopłytkowość (21%), hipofosfatemia (30%), zmniejszony apetyt (39%), neuropatia (26%), zaburzenia smaku (10%), zaburzenia widzenia (44%), bradykardia (14%), zawroty głowy (16%), wymioty (77%), biegunka (69%), nudności (71%), zaparcia (31%), niestrawność (10%), ból brzucha (43%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (87%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (19%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (45%), obrzęk (20%), zmęczenie (46%). Często: wydłużenie odstępu QT w EKG, zapalenie przełyku, wysypka. Profil bezpieczeństwa kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zasadniczo pokrywał się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, z pewnymi różnicami w częstości występowania. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4., takie jak neutropenia, leukopenia i biegunka, zgłaszano z większą częstością występowania (różnica ≥10%) u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT niż u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Wiek, choroby współistniejące i choroby podstawowe są różne w tych dwóch populacjach, co może tłumaczyć różnice w częstości występowania.
Interakcje
Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A będzie zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg 2 razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC0-∞ i Cmax kryzotynibu ok. 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Jednoczesne wielokrotne podawanie kryzotynibu (250 mg raz na dobę) i silnego inhibitora CYP3A – itrakonazolu (200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym o odpowiednio 1,6 i 1,3 raza w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. atazanawiru, rytonawiru, kobicystatu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, klarytromycyny, telitromycyny oraz erytromycyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko związane z ich stosowaniem. W takim przypadku należy ściśle monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane kryzotynibu. Modelowanie farmakokinetyczne bazujące na fizjologii (PBPK) przewiduje 17% zwiększenie AUC kryzotynibu w stanie stacjonarnym po leczeniu umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, diltiazemem lub werapamilem. W przypadku jednoczesnego stosowania kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zaleca się ostrożność. Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać. Jednoczesne podanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg 2 razy na dobę) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg raz na dobę), silnego induktora CYP3A4, powodowało 84% i 79% zmniejszenie, odpowiednio, AUC i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego. Nie ustalono wpływu umiarkowanego induktora, takiego jak efawirenz lub ryfabutyna, dlatego należy również unikać jego jednoczesnego stosowania z kryzotynibem. Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH – niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności. Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu po leczeniu esomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji na kryzotynib o ok. 10% i nie wpłynęło na zmianę maksymalnej ekspozycji. Zmiana całkowitej ekspozycji nie była znacząca klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania kryzotynibu jednocześnie z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy). Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni 2 razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUCinf doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem. Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6 – może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz). Kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT)1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson). Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z lekami, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi lekami. Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro – może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są substratami OCT1 lub OCT2 (np. metformina, prokainamid). Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z lekami, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub lekami, które mogą indukować torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia z tymi lekami należy monitorować odstęp QT. W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, β-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia kryzotynibem konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1. Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP, ROS1-dodatni NDRP, ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT. Ocenę należy przeprowadzić w laboratoriach z udokumentowanym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Zalecany schemat dawkowania kryzotynibu to 250 mg 2 razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Zalecana dawka to 280 mg/m2 pc. 2 razy na dobę do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc kapsułki kryzotynibu o różnych mocach. Przed przepisaniem kryzotynibu dzieciom i młodzieży należy ocenić ich zdolność do połykania nienaruszonych kapsułek. Kryzotynib podawać dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej. Dawka początkowa kryzotynibu u dzieci i młodzieży, które są w stanie połykać nienaruszone kapsułki. Pc. 0,6-0,8 m2 – 200 mg 2 razy na dobę; pc. 0,81-1,16 m2 – 250 mg 2 razy na dobę; pc. 1,17-1,51 m2 – 400 mg 2 razy na dobę; pc. 1,52-1,69 m2 – 450 mg 2 razy na dobę; pc. ≥1,7 m2 – 500 mg 2 razy na dobę. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia leku były neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. Schemat zmniejszenia dawki u pacjentów leczonych kryzotynibem w dawce 250 mg 2 razy na dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: kryzotynib 200 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki: kryzotynib 250 mg raz na dobę; odstawienie na stałe, jeżeli pacjent nie jest w stanie tolerować kryzotynibu w dawce 250 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych działań toksycznych u pacjentów leczonych dawką mniejszą niż 250 mg 2 razy na dobę (z wyjątkiem limfopenii o ile nie jest związana ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). Stopień 3. – odstawić do uzyskania stopnia ≤2., następnie powrócić do tego samego schematu dawkowania. Stopień 4. – odstawić do uzyskania stopnia ≤2., następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki; w przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę; odstawić kryzotynib na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu niehematologicznych działań toksycznych u pacjentów leczonych dawką mniejszą niż 250 mg 2 razy na dobę. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤ 1. – odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub wartości początkowej, następnie powrócić do dawki 250 mg raz na dobę i zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w przypadku stwierdzenia tolerancji klinicznej; odstawić lek na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy – na stałe odstawić. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc jakiegokolwiek stopnia – odstawić w przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc, a jeśli rozpoznane zostanie ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem – odstawić na stałe. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. – odstawić do uzyskania stopnia ≤1., sprawdzić i, jeśli konieczne, skorygować stężenia elektrolitów, następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki; odstawić lek na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia ≥3. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. – na stałe odstawić. Bradykardia stopnia 2., 3. (częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń/min; objawowa, może być ciężka i istotna klinicznie; wskazana interwencja kliniczna) – odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej; ocenić stosowane jednocześnie leki powodujące bradykardię, a także leki przeciwnadciśnieniowe; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków wywołał bradykardię i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do wcześniej stosowanej dawki po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej; jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii, lub jeśli lek powodujący bradykardię nie został odstawiony ani nie zmodyfikowano jego dawki, powrócić do stosowania w zmniejszonej dawce po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Bradykardia stopnia 4. (częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń/min; odstawić na stałe w przypadku nawrotu), stan zagrażający życiu; wskazana pilna interwencja – odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do dawki 250 mg raz na dobę po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej, często monitorując stan pacjenta (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zaburzenia widzenia (utrata wzroku) stopnia 4. – odstawić w przypadku rozpoznania ciężkiej utraty wzroku. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Zmniejszenie dawki u pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową. Pc. 0,6-0,8 m2: pierwsze zmniejszenie dawki – 250 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie dawki – całkowicie przerwać leczenie. Pc. 0,81-1,16 m2: pierwsze zmniejszenie dawki – 200 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki – 250 mg raz na dobę. Pc. 1,17-1,51 m2: pierwsze zmniejszenie dawki – 250 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki – 200 mg 2 razy na dobę. Pc. ≥1,52 m2: pierwsze zmniejszenie dawki – 400 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki – 250 mg 2 razy na dobę. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z powodu hematologicznych działań niepożądanych. Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 4.: pierwsze wystąpienie – odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; drugie wystąpienie – odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu powikłanego gorączką neutropeniczną lub zakażeniem; w przypadku wystąpienia niepowikłanej neutropenii stopnia 4. lek należy odstawić na stałe lub do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. (z jednoczesnym krwawieniem): odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 4. – odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w przypadku wystąpienia nawrotu lek należy odstawić na stałe. Niedokrwistość stopnia 3. – odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę. Niedokrwistość stopnia 4. – odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w przypadku wystąpienia nawrotu lek należy odstawić na stałe. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z powodu niehematologicznych działań niepożądanych. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤1. – odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie leku, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy) – na stałe odstawić. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc dowolnego stopnia związana z lekiem – na stałe odstawić. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. – odstawić do czasu uzyskania wartości początkowej lub do uzyskania wartości odstępu QTc mniejszej niż 481 ms, a następnie wznowić podawanie leku, stosując kolejną mniejszą dawkę. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. – na stałe odstawić. Bradykardia stopnia 2., 3. (objawowa, może być ciężka i istotna klinicznie, wskazana interwencja medyczna) – odstawić do czasu uzyskania wartości spoczynkowej częstości akcji serca, zgodnej z wiekiem pacjenta (na podstawie norm przyjętych dla 2,5 percentyla właściwych dla danego wieku) w następujący sposób: od 1 to 8 lat: 60 uderzeń/min lub powyżej. Bradykardia stopnia 4., stan zagrażający życiu; wskazana pilna interwencja (wartość spoczynkowa częstości akcji serca poniżej norm przyjętych dla 2,5 percentyla, właściwych dla danego wieku; odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu) – odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, należy wznowić podawanie leku, stosując dawkę ustaloną po drugim zmniejszeniu dawki, po uzyskaniu stopnia ≤1. lub wartości spełniających kryteria częstości akcji serca wymienionych w przypadku leczenia objawowej lub ciężkiej, istotnej klinicznie bradykardii, często monitorując stan pacjenta. Nudności stopnia 3. (pomimo zastosowanego leczenia; niewłaściwe przyjmowanie doustne przez ponad 3 dni, wymagana interwencja medyczna) – odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Wymioty stopnia 3., 4. (pomimo zastosowanego leczenia; więcej niż 6 epizodów w ciągu 24 h przez ponad 3 dni, wymagana interwencja medyczna, tj. karmienie przez sondę lub hospitalizacja; stan zagrażający życiu, wskazana pilna interwencja) – odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Biegunka stopnia 3., 4. (pomimo zastosowanego leczenia; zwiększenie liczby stolców o 7 lub więcej na dobę w stosunku do wartości początkowej, nietrzymanie stolca, wskazana hospitalizacja; stan zagrażający życiu, wskazana pilna interwencja) – odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Zaburzenia widzenia stopnia 1. (łagodne objawy), stopnia 2. (umiarkowane objawy wpływające na zdolność do wykonywania codziennych czynności dostosowanych do wieku) – monitorować objawy i zgłaszać wszelkie objawy do okulisty; rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia stopnia 2. Zaburzenia widzenia stopień 3., 4. (utrata wzroku, znaczne pogorszenie widzenia) – odstawić w trakcie trwania diagnozy przeprowadzanej pod kątem ciężkiej utraty wzroku; odstawić na stałe, jeśli podczas oceny nie zostanie stwierdzona inna przyczyna. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Leczenie kryzotynibem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT >GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤GGN lub z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym GGN, lecz nie więcej niż 1,5 raza). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od >1,5 × GGN do ≤3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg 2 razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki kryzotynibu zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (z aktywnością AspAT >GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤GGN lub z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >GGN, ale ≤1,5 × GGN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od >1,5 × GGN i ≤3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie pc. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie pc. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (CCr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr ≥30 i <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz na dobę. Po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (CCr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr ≥30 i <60 ml/min) zaburzniami czynności nerek na podstawie obliczenia wg wzoru Schwartza. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min), niewymagających dializy, jest dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie pc. Dawkę można zwiększyć do dawki określonej w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie pc. oraz na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kryzotynibu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku od 2 do <18 lat z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności kryzotynibu u dzieci w wieku poniżej 3 lat z ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALK-dodatnim IMT. Przed przepisaniem kryzotynibu należy ocenić zdolność dzieci i młodzieży do połykania nienaruszonych kapsułek. Pacjenci z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat), którzy są w stanie połykać nienaruszone kapsułki kryzotynibu, mogą być leczeni kryzotynibem. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu. Jeśli pominięto dawkę, należy ją przyjąć jak tylko pacjent lub opiekun przypomni sobie o tym, chyba że do następnej dawki pozostało mniej niż 6 h. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, np. dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Uwagi
Kryzotynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących lek mogą wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
