Eribulin Baxter (0,44 mg/ml, fiol. 2 ml, roztw. do wstrz.)
Skład
1 ml zawiera 0,5 mg erybuliny mezylanu w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 1,0 mg mezylanu erybuliny w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny. Roztwór zawiera etanol.
Forma leku
roztw. do wstrz.
Działanie
Inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy. Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym T0,5 ok. 40 h. Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100-1000 ng/ml) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi. Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek, w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo, jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i Cmax). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14C ok. 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny. Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej.
Wskazania
Terapia dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby. Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania. Terapia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.
Środki ostrożności
Hematologia. Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia. U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l oraz liczbą płytek krwi >100 x 109/l. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, wg uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia >2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast, u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej nowe objawy ani nie obserwowano większego nasilenia istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT w 8. dniu, niezależne od stężenia erybuliny, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania erybuliny należy skorygować hipokaliemię, hipokalcemię i hipomagnezemię oraz okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Substancje pomocnicze. 1 fiolka roztworu zawiera 78,9 mg (0,1 ml) alkoholu (etanolu). Ilość alkoholu w 2 ml tego leku jest równoważna 2 ml piwa lub mniej niż 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym preparacie nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Lek może być stosowany w okresie ciąży, tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania przez nie leku oraz o konieczności stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem oraz przez 7 mies. po okresie leczenia. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być poinformowani o konieczności niepłodzenia dzieci podczas przyjmowania leku i muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia erybuliną oraz przez 4 mies. po okresie leczenia. Nie wiadomo, czy erybulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierzęcego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt i dlatego leku nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie preparatem.
Działania niepożądane
Bardzo często: neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%), leukopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%), niedokrwistość (21,8%) (G3/4: 3,0%), zmniejszony apetyt (22,5%) (G3/4: 0,7%) (brak zdarzeń 4. stopnia), neuropatia obwodowa (obejmuje: neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię, parestezję, obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchowo-czuciową oraz polineuropatię demielinizacyjną) (35,9%) (G3/4: 7,3%), ból głowy (17,5%) (G3/4: 0,7%), duszność (15,2%, w tym zdarzenia 5. stopnia) (G3/4: 3,5%, w tym zdarzenia 5. stopnia), kaszel (15,0%) (G3/4: 0,5%) (brak zdarzeń 4. stopnia), nudności (35,7%) (G3/4: 1,1%) (brak zdarzeń 4. stopnia), zaparcie (22,3%) (G3/4: 0,7%) (brak zdarzeń 4. stopnia), biegunka (18,7%) (G3/4: 0,8%), wymioty (18,1%) (G3/4: 1,0%), utrata włosów, ból stawów i mięśni (20,4%) (G3/4: 1,0%), ból pleców (12,8%) (G3/4: 1,5%), ból kończyn (10,0%) (G3/4: 0,7%) (brak zdarzeń 4. stopnia), zmęczenie/astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%), gorączka (21,8%) (G3/4: 0,7%), zmniejszenie masy ciała (11,4%) (G3/4: 0,4%) (brak zdarzeń 4. stopnia). Często: zakażenie układu moczowego (8,5%) (G3/4: 0,7%), zapalenie płuc (1,6%) (G3/4: 1,0%), kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, nieżyt nosa, półpasiec, limfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%), gorączka neutropeniczna (4,5%) (G3/4: 4,4%) (w tym zdarzenia 5. stopnia), trombocytopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%), hipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%), hipomagnezemia (2,8%) (G3/4: 0,3%), odwodnienie (2,8%) (G3/4: 0,5%) (brak zdarzeń 4. stopnia), hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, bezsenność, depresja, zaburzenia smaku, zawroty głowy (9,0%) (G3/4: 0,4%) (brak zdarzeń 4. stopnia), hipestezja, letarg, neurotoksyczność, zwiększone łzawienie (5,8%) (G3/4: 0,1%) (brak zdarzeń 4. stopnia), zapalenie spojówek, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne pochodzenia błędnikowego, częstoskurcz, uderzenia gorąca, zatorowość płucna (1,3%) (G3/4: 1,1%) (w tym zdarzenia 5. stopnia), ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (11,1%) (G3/4: 1,0%) (brak zdarzeń 4. stopnia), suchość ust, niestrawność (6,5%) (G3/4: 0,3%) (brak zdarzeń 4. stopnia), refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, zwiększona aktywność AspAT (7,7%) (G3/4: 1,4%) (brak zdarzeń 4. stopnia), zwiększona aktywność AlAT (7,6%) (G3/4: 1,9%) (brak zdarzeń 4. stopnia), zwiększona aktywność transferazy gammaglutamylowej (1,7%) (G3/4: 0,9%) (brak zdarzeń 4. stopnia), hiperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%), wysypka (4,9%) (G3/4: 0,1%), świąd (3,9%) (G3/4: 0,1%) (brak zdarzeń 4. stopnia), choroby paznokci, nocne poty, suchość skóry, rumień, nadmierne pocenie się, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (1,0%) (G3/4: 0,1%) (brak zdarzeń 4. stopnia), ból kości (6,7%) (G3/4: 1,2%), skurcz mięśni (5,3%) (G3/4: 0,1%) (brak zdarzeń 4. stopnia), ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, bolesne oddawanie moczu, zapalenie błon śluzowych (6,4%) (G3/4: 0,9%) (brak zdarzeń 4. stopnia), obrzęk obwodowy, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna. Niezbyt często: posocznica (0,5%) (G3/4: 0,5%) (w tym zdarzenia 5. stopnia), posocznica z neutropenią (0,2%) (G3/4: 0,2%) (w tym zdarzenia 5. stopnia), wstrząs septyczny (0,2%) (G3/4: 0,2%) (w tym zdarzenia 5. stopnia), zakrzepica żył głębokich, śródmiąższowa choroba płuc (0,2%) (G3/4: 0,1%), owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność (0,8%) (G3/4: 0,6%), obrzęk naczynioruchowy, krwiomocz, białkomocz, niewydolność nerek. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (spontaniczne zgłoszenia). Częstość nieznana: zespół Stevensa- Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (spontaniczne zgłoszenia). Dzieci i młodzież. Przeprowadzono trzy badania otwarte, badania 113, 213 i 223 u dzieci i młodzieży z opornymi lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN. Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w monoterapii oceniano u 43 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę do 1,58 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badania 113 i 223). Bezpieczeństwo stosowania erybuliny w skojarzeniu z irynotekanem oceniano również u 40 pacjentów, którzy otrzymywali erybulinę w dawce 1,23 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. oraz irynotekan w dawce 20 lub 40 mg/m2 pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu lub w dawce 100 lub 125 mg/m2 pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (badanie 213). W badaniu 113 (faza I) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, niedokrwistość i zmniejszenie liczby neutrofili. W badaniu 213 (faza I/II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: neutropenia (faza I) oraz biegunka i zmniejszenie liczby neutrofili (faza II). W badaniu 223 (faza II) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość i zmniejszenie liczby białych krwinek. Profil bezpieczeństwa stosowania erybuliny w monoterapii lub w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z badanych produktów leczniczych w populacji dorosłych pacjentów.
Interakcje
Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). Interakcje erybuliny z innymi produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax). Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta
w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych. Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.
Dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w odpowiednim stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Powinien być podawany wyłącznie przez odpowiednio wykwalifikowany fachowy personel medyczny. Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga. Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi, należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m2 pc. Przedstawione poniżej zalecenia, dotyczące zmniejszania dawki, są również podane jako dawka erybuliny, którą należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu. W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w USA i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienia podania dawki w trakcie leczenia. Podanie leku należy wstrzymać w 1. i 8. dniu w przypadkach: całkowita liczba neutrofilów <1 x 109/L; płytki krwi <75 x 109/L; toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia ze względu na działania niepożądane. Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <0,5 x 109/L trwająca dłużej niż 7 dni; ANC <1 x 109/L, z gorączką lub zakażeniem; trombocytopenia z liczbą płytek krwi <25 x 109/l; trombocytopenia z liczbą płytek krwi <50 x 109/l z krwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi – zalecana dawka erybuliny: 0,97 mg/m2 pc. Niehematologiczne: jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu – zalecana dawka erybuliny: 0,97 mg/m2 pc. Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych – hematologicznych lub niehematologicznych: pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc. – zalecana dawka erybuliny: 0,62 mg/m2 pc.; pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m2 pc. – zalecana dawka erybuliny: rozważyć przerwanie leczenia. Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może być wymagane zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m2 pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m2 pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania erybuliny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zaistnieć konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, mięsak tkanek miękkich. Sposób podania. Lek jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Przed podaniem roztworu należy upewnić się, czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny centralny dostęp żylny. Nie ma dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe.
Uwagi
Lek może powodować takie działania niepożądane, jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
