Nintedanib Accord (150 mg, 60 szt., kaps. miękkie)
Skład
1 kaps. miękka zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu. Kapsułki zawierają lecytynę sojową.
Forma leku
kaps. miękkie
Działanie
Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc. Nintedanib osiąga Cmax w osoczu ok. 2-4 h po doustnym podaniu kapsułki po posiłku (zakres: 0,5-8 h). Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu był osiągany najpóźniej po tygodniu dawkowania. Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosi 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno-5`-difosfo-glukuronylotransferazy (UGT), mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10, do glukuronianu BIBF 1202. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 h wynosiło ok. 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i ok. 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [14C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy T0,5 nintedanibu wynosił od 10 do 15 h (gCV % ok. 50%).
Wskazania
Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) u dorosłych. Leczenie innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) o fenotypie postępującym u dorosłych. Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) u dzieci i młodzieży od 6 do 17 lat. Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD) u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6 lat.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.
Środki ostrożności
W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (u większości pacjentów z nasileniem łagodnym do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 mies. leczenia). W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej lub pełnej dawce. W razie uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć. Często zgłaszano występowanie nudności i wymiotów (w większości przypadków z nasileniem łagodnym do umiarkowanego). W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej lub pełnej dawce (patrz Dawkowanie). W razie uporczywych ciężkich objawów należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby; nie zaleca się leczenia takich pacjentów. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć, stosując zmniejszone dawki nintedanibu. Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia; należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem. Następnie w trakcie 2 kolejnych mies. leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku. W razie zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT >3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki nintedanibu lub przerwanie leczenia nim oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej. Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, leczenie nintedanibem należy na stałe zakończyć. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjenta, który również może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych). Zaleca się uważną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/ niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem. W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/ niewydolności nerek. W przypadku zaburzenia czynności/ niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. Zgłaszano zdarzenia w postaci niezbyt poważnych oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących leczenie przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takiego leczenia). Takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie nintedanibu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Notowano występowanie bardzo nielicznych przypadków białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych, z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po całkowitym zaprzestaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Zgłoszono kilka przypadków zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Zespół PRES jest zaburzeniem neurologicznym (potwierdzonym za pomocą MRI), który może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami widzenia, drgawkami, letargiem, dezorientacją i innymi nieprawidłowościami widzenia i neurologicznymi, i może prowadzić do zgonu. Zespół PRES zgłaszano podczas stosowania innych inhibitorów VEGF. W przypadku podejrzewania PRES należy przerwać leczenie nintedanibem. Nie ma doświadczenia z ponownym rozpoczynaniem leczenia nintedanibem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, i taka decyzja zależy od oceny lekarza. Podawanie nintedanibu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć systemowe ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran, dlatego leczenie nintedanibem należy rozpocząć – lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji – w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu. Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu leków, można spodziewać się działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT po podaniu nintedanibu. Ponieważ wiadomo, że niektóre inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży ograniczają się do małej podgrupy śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem (ILD). Podgrupa ta nie obejmuje wszystkich etiologii związanych z postępującą, przebiegającą z włóknieniem śródmiąższową chorobą płuc u dzieci i młodzieży. Istnieje większa niepewność co do zakresu korzyści z leczenia u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Wymienionych powyżej środków ostrożności u dorosłych pacjentów należy przestrzegać również u dzieci i młodzieży. W badaniach nieklinicznych zaobserwowano odwracalne zmiany płytki wzrostowej nasadowej. W pediatrycznym badaniu klinicznym nie obserwowano istotnego zmniejszenia tempa wzrostu podczas otrzymywania nintedanibu. Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowych płytkach wzrostowych. W badaniach nieklinicznych obserwowano zaburzenia rozwoju zębów. W pediatrycznym badaniu klinicznym ryzyko zaburzeń rozwoju zębów nie zostało potwierdzone. Jako środek zapobiegawczy należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 mies., aż do zakończenia rozwoju uzębienia. Substancje pomocnicze. U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
Ciąża i laktacja
Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję. Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży, a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy zaprzestać leczenia i poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących szczurzyc. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD), wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę.
Działania niepożądane
Idiopatyczne włóknienie płuc. Bardzo często: biegunka, nudności, bóle brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszone łaknienie, ból głowy, krwawienie, wymioty, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGT, wysypka. Niezbyt często: małopłytkowość, odwodnienie, zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, polekowe uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności ALP, świąd, łysienie, białkomocz. Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniak i rozwarstwienie tętnicy, niewydolność nerek. Inne przewlekłe, przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym. Bardzo często: zmniejszone łaknienie, biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności AlAT. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszone łaknienie, ból głowy, krwawienie, nadciśnienie, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności ALP, zwiększenie aktywności ALP, wysypka. Niezbyt często: małopłytkowość, odwodnienie, zawał mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, hiperbilirubinemia, świąd, łysienie, białkomocz. Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniak i rozwarstwienie tętnicy, niewydolność nerek. Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową. Bardzo często: biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często: zmniejszenie masy ciała, ból głowy, krwawienie, nadciśnienie, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGT. Niezbyt często: małopłytkowość, zapalenie okrężnicy, polekowe uszkodzenie wątroby, wysypka, świąd, niewydolność nerek. Częstość nieznana: odwodnienie, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zawał mięśnia sercowego, tętniak i rozwarstwienie tętnicy, zapalenie trzustki, hiperbilirubinemia, łysienie, białkomocz. Dzieci i młodzież. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku 6-17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tyg., po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Zgodnie z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie jest pewne, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych. W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie nasadowej płytki wzrostowej, który był podobny w grupach leczenia w 24. tyg. (7,7 % w obydwu grupach leczenia). Do 52. tyg. odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5 % i w grupie placebo/nintedanib: 15,4 %. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2 % w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5 % w grupie otrzymującej placebo do 24. tyg. Do 52. tyg. odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0 % i w grupie placebo/nintedanib: 46,2 %. Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby.
Interakcje
Nintedanib jest substratem P-gp. W badaniu interakcji między lekami poświęconemu równoczesnemu podawaniu nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększała się ekspozycja na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną – ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania stosowania nintedanibu. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego preparatu do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.
Dawkowanie
Doustnie. Dorośli: leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których lek jest zatwierdzony. Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym (ILD). Dorośli. Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF); inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym; choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD): zalecana dawka to 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12 h odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki. Leczenie działań niepożądanych leku, oprócz stosownego leczenia objawowego może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania nintedanibu do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia preparatem. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując zmniejszoną dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i/lub wymiotów pomimo leczenia objawowego należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W razie przerwania podawania leku z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT do poziomu >3 x GGN, po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat. Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD); leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD): należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej. Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 mies., aż do zakończenia rozwoju uzębienia. Zalecana dawka leku dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat jest uzależniona od mc. pacjenta i jest podawana dwa razy na dobę, w przybliżeniu w 12 h odstępach. Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia. Zalecenie dotyczące dawki i zmniejszonej dawki leku w mg wg mc. w kg u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat: mc. 13,5 (leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia mc. <13,5 kg) – 22,9 kg – dawka leku: 50 mg (2 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę, zmniejszona dawka leku: 25 mg (1 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę; mc. 23,0-33,4 kg – dawka leku: 75 mg (3 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę, zmniejszona dawka leku: 50 mg (2 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę; mc. 33,5-57,4 kg – dawka leku: 100 mg (1 kaps. 100 mg lub 4 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę, zmniejszona dawka leku: 75 mg (3 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę; mc. ≥57,5 kg – dawka leku: 150 mg (1 kaps. 150 mg lub 6 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę, zmniejszona dawka leku: 100 mg (1 kaps. 100 mg lub 4 kaps. 25 mg*) dwa razy na dobę. Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. *Lek jest dostępny wyłącznie w postaci kaps. miękkich o mocy 100 mg i 150 mg. Dlatego leku nie można podawać dzieciom i młodzieży, którzy wymagają dawki mniejszej niż pełna dawka 100 mg. Jeśli wymagana jest dawka alternatywna, należy użyć preparatów zawierających nintedanib innych producentów oferujących taką możliwość. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr <30 ml/min). Zalecana dawka leku u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 h. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz powyżej). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku <6 lat; leczenie dzieci w wieku <6 lat nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o mc. <13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji. Sposób podania. Kaps. powinny być przyjmowane podczas posiłku. Należy je połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć. Kapsułki można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.
Uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia preparatem.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
