Nintedanib Accordpharma (150 mg, 60 szt., kaps. miękkie)
Skład
1 kaps. miękka zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu. Kapsułki zawierają lecytynę sojową.
Forma leku
kaps. miękkie
Działanie
Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src). Nintedanib osiąga Cmax w osoczu ok. 2-4 h po doustnym podaniu po posiłku (zakres: 0,5-8 h). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosi 97,8%. Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 h wynosiło ok. 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i ok. 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 mL/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy T0,5 nintedanibu wynosił 10-15 h (gCV% ok. 50%).
Wskazania
W skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Środki ostrożności
Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (w większości przypadków o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu). W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Często zgłaszano występowanie nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem. U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Ponieważ nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) – nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z tej populacji. Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania nintedanibu. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem. Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT >3 x GGN; bilirubina całkowita ≥2 x GGN i ALP <2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów z małą mc. (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/ niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/ niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/ niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (>2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych – nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. Zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów stosujących długotrwale heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Stabilne przerzuty do mózgu. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Nintedanib, z powodu swojego mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran; leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT. Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. W badaniu odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z mc. <50 kg niż u pacjentów z mc. ≥50 kg, jednak liczba pacjentów z mc. <50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów o mc. <50 kg. Substancje pomocnicze. U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję. Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem. Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców.
Działania niepożądane
Bardzo często: neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej, neuropatia obwodowa, krwawienie, biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności ALP we krwi, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie. Często: gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica, małopłytkowość, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zgłaszano przypadki zatorowości płucnej), nadciśnienie tętnicze, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności GGT, świąd, białkomocz. Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, perforacja, zapalenie trzustki (u pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP; większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF), polekowe uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek. Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniaki i rozwarstwienia tętnicy, zapalenie okrężnicy.
Interakcje
Nintedanib jest substratem P-gp. W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m2 pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z leków w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie preparatem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12 h odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno przyjmować nintedanibu w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej ChPL. Dostosowanie dawki. Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT do >3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 x GGN i aktywności ALP do <2 x GGN, leczenie nintedanibem należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia nintedanibem. Zalecane schematy dostosowania dawki nintedanibu w razie wystąpienia działań niepożądanych (wg CTCAE:): biegunka stopnia ≥2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUB biegunka stopnia ≥3. pomimo leczenia przeciwbiegunkowego; wymioty stopnia ≥2. I (LUB) nudności stopnia ≥3. pomimo leczenia przeciwwymiotnego; inne niehematologiczne lub hematologiczne działania niepożądane stopnia ≥3.: po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę. Zalecane schematy dostosowania dawki nintedanibu w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do >2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥1,5 x GGN LUB zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do >5 x GGN: po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do >3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 x GGN i ALP do <2 x GGN: jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia intedanibem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta. Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu <1% wydalane jest przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat (brak danych). Sposób podania. Kapsułki najlepiej przyjmować podczas posiłku, połykać je w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć.
Uwagi
Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
