Prevymis (480 mg, 28 szt., tabl. powl.)
Skład
1 tabl. powl. zawiera 240 mg lub 480 mg letermowiru. Preparat zawiera laktozę.
Forma leku
tabl. powl.
Działanie
Lek przeciwwirusowy. Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Letermowir wchłania się szybko; średnio Cmax w osoczu występuje po 1,5-3 h; stężenie zmniejsza się w sposób dwufazowy. U biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na ok. 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na ok. 37%. U biorców przeszczepu nerki, biodostępność letermowiru oszacowano na ok. 60% przy podaniu doustnym letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny. Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9-10 dniach. U biorców HSCT jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny zwiększało stężenie letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na ok. 85%. Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń. Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Letermowir jest dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenie osiąga w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. Małe stężenia letermowiru odnotowywano w mózgu. Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Średni pozorny T0,5 po podaniu zdrowym ochotnikom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi ok. 12 h. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.
Wskazania
Zapobieganie reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, seropozytywnych względem CMV biorców [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Lek jest wskazany do stosowania w zapobieganiu chorobie CMV u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, seronegatywnych względem CMV, którzy otrzymali przeszczep nerki od seropozytywnego względem CMV dawcy [D+/R-]. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z pimozydem. Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z zielem dziurawca zwyczajnego. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną to jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane.
Środki ostrożności
Obserwacja pod kątem DNA CMV u biorców HSCT. W badaniu fazy 3, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów HSCT z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie co 2 tyg. do 24. tygodnia po przeszczepieniu. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (PET) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET. Interakcje. Jednoczesne stosowanie letermowiru i niektórych leków może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do: możliwych istotnych klinicznie działań niepożądanych wskutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie leki lub letermowir; istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie leku w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie leku. Letermowir należy stosować ostrożnie z substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie stężeń substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) dostosowanie dawki jednocześnie podawanych substratów CYP3A. Przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie stężeń cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych leków metabolizowanych i transportowanych. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu leków transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn. Metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje, w tym zalecenia dotyczące dawkowania znajdują się w polu „Interakcje”. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę – nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Ciąża i laktacja
Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach wskazują, że letermowir przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów zaobserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra i zaburzenia płodności, jednak nie stwierdzono ich u samców myszy lub małp.
Działania niepożądane
Często: nudności, biegunka, wymioty. Niezbyt często: nadwrażliwość, zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, skurcze mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmęczenie, obrzęk obwodowy. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych z zastosowaniem letermowiru u osób dorosłych.
Interakcje
Konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi lekami, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane leki w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru. Jeśli dawka stosowanych jednocześnie leków została dostosowana z powodu leczenia letermowirem, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia letermowirem. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP. Nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i (lub) enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do ekspozycji na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna i fenobarbital. Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Jednoczesne podawanie ryfampicyny powodowało początkowe, nieznaczące klinicznie zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i (lub) glikoproteiny P), a następnie znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT) w przypadku dalszego jednoczesnego podawania ryfampicyny. Jednoczesne podawanie letermowiru z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężeń letermowiru w osoczu. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 30 kg. Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o mc. poniżej 30 kg, dawkę należy zmniejszyć. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, symeprewir). Inhibitory glikoproteiny P/BCRP. Letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie były istotne klinicznie. Letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na lek w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie leków wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach leczenie letermowirem. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego leku podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo. Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Letermowir in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie letermowiru i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu. Przykładami takich leków są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron. Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane. Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie stosowana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego leku podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba ok. 10-14 dni do zaniku działania hamującego. Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie letermowiru może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych substratów OATP1B1/3. Przykładem takich leków są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd. W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane leki może być większe, jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Jednoczesne podawanie letermowiru i worykonazolu (substratu CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. Przykładami takich leków są: warfaryna, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid. Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Letermowir in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. Przykładem leku usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie letermowiru może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych leków w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir. Letermowir in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenia w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych leków będących substratami tych enzymów lub transporterów mogą zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z ChPL danego leku. Przykładem leku metabolizowanego przez CYP2B6 jest: bupropion. Przykładami leków metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. Przykładami leków transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. Przykładem leku transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol. Letermowir in vitro jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo. Stężenia leków transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. Przykładami leków transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Interakcje z letermowiru z innymi lekami i zalecenia dotyczące dawki. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono u osób dorosłych z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę. W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych leków. Antybiotyki. Nafcylina może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Leki przeciwgrzybicze. Flukonazol (dawka pojedyncza 400 mg)/ letermowir (dawka pojedyncza 480 mg) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Itrakonazol (200 mg raz/dobę doustnie)/ letermowir (480 mg raz/dobę doustnie) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Pozakonazol (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir (480 mg na dobę) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Worykonazol (200 mg 2 razy/dobę)/ letermowir (480 mg/dobę) – jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub leku immunosupresyjnego. Leki przeciwprątkowe. Ryfabutyna może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Ryfampicyna podawana w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężen letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Leki przeciwpsychotyczne. Tiorydazyna może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Antagoniści receptorów endotelinowych. Bozentan może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Leki przeciwwirusowe. Acyklowir (dawka pojedyncza 400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Walacyklowir – nie ma konieczności dostosowania dawki. Preparaty ziołowe. Ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Leki przeciw HIV. Efawirenz może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Etrawiryna, newirapina, rytonawir, lopinawir – te leki przeciwwirusowe mogą zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego podawania z letermowirem. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Atorwastatyna (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę) – należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia; w przypadku jednoczesnego podawania letermowiru dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę; gdy letermowir podawany jest jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z letermowirem; w przypadku jednoczesnego stosowania letermowiru z cyklosporyną, podawanie atorwastatyny jest przeciwwskazane. Symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna – letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym letermowirem; w przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane. Fluwastatyna, prawastatyna – letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu; w przypadku jednoczesnego podawania letermowiru z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny; należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia; w przypadku podawania letermowiru jednocześnie z cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny; należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia. Leki immunosupresyjne. Cyklosporyna – jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 30 kg. Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci i młodzieży o mc. poniżej 30 kg, dawkę należy zmniejszyć. W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenia cyklosporyny we krwi pełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio dostosować. Mykofenolan mofetylu (dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Syrolimus (dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę) – w trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenie syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować; zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z letermowirem; w przypadku stosowania letermowiru jednocześnie z cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z ChPL syrolimusu; w przypadku stosowania letermowiru jednocześnie z cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niż w przypadku stosowania samego letermowiru. Takrolimus – w trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, jak i po zakończeniu leczenia letermowirem należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować. Doustne środki antykoncepcyjne. Etynyloestradiol (EE) (0,03 mg) / lewonorgestrel (LNG) (0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mg na dobę) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne – letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność; w celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać leki zawierające EE i LNG. Leki przeciwcukrzycowe. Repaglinid – letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany); nie zaleca się jednoczesnego stosowania; w przypadku jednoczesnego stosowania letermowiru z cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywności OATP1B przez cyklosporynę – nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Gliburyd – letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu; zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tyg. od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru; w przypadku stosowania letermowiru jednocześnie z cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać się również z ChPL gliburydu. Leki przeciwpadaczkowe. Karbamazepina lub fenobarbital mogą zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania letermowiru z karbamazepiną lub fenobarbitalem. Fenytoina może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu; letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu – nie zaleca się jednoczesnego podawania. Doustne leki przeciwzakrzepowe. Warfaryna – letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu; zaleca się częste monitorowanie INR, gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z letermowirem; zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tyg. od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego. Dabigatran – letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz zmniejszać skuteczność dabigatranu; należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu; w przypadku jednoczesnego stosowania letermowiru z cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane. Leki uspokajające. Midazolam – w czasie jednoczesnego podawania letermowiru z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji; należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu; zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowirem w dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej. Agoniści receptorów opioidowych. Przykłady: alfentanyl, fentanyl – podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą leków; może być konieczna modyfikacja dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A; obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania; w przypadku jednoczesnego stosowania letermowiru z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe; w czasie jednoczesnego podawania letermowiru z cyklosporyną i alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji; należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego leku. Leki przeciwarytmiczne. Amiodaron – letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu; podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem; podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z letermowirem należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu. Chinidyna – letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu; podczas stosowania letermowiru z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną; należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego leku. Leki działające na układ sercowo-naczyniowy. Digoksyna (dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg 2 razy/dobę) – nie ma konieczności dostosowania dawki. Inhibitory pompy protonowej. Omeprazol, pantoprazol – letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu; może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki. Leki utrzymujące czujność. Modafinil może zmniejszać stężenia letermowiru w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego podawania. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki. HSCT. Stosowanie letermowiru należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie letermowiru można rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Podawanie letermowiru można rozpocząć przed przeszczepieniem lub po jego wykonaniu. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki należy kontynuować przez 100 dni po HSCT. Przedłużone stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki powyżej 100 dni po HSCT może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV. W badaniach klinicznych nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru stosowanego dłużej niż 200 dni. Dorośli oraz dzieci i młodzież o mc. co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT. Zalecana dawka to 480 mg raz na dobę i można ją podawać w postaci 1 tabl. 480 mg lub 2 tabl. 240 mg. W przypadku pacjentów którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z ChPL letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uzyskać informacje na temat dawkowania. Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 30 kg, którzy są biorcami HSCT. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę. Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenia we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru. Dzieci i młodzież o mc. od co najmniej 15 kg do poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT. Zalecana dawka to 240 mg raz na dobę. W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z ChPL letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uzyskać informacje na temat dawkowania. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży o mc. od co najmniej 15 kg do poniżej 30 kg, którzy są biorcami HSCT. Jeśli letermowir podawany doustnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 120 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów wymagających dawki 120 mg należy zapoznać się z ChPL letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uzyskać informacje na temat dawkowania. Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 120 mg raz na dobę. Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenia we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru. Pominięcie dawki. Należy poinstruować pacjentów, że w przypadku pominięcia dawki letermowiru powinni ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, pacjenci powinni pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Pacjenci nie powinni podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana. Przeszczepienie nerki. Stosowanie letermowiru należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu. Dorośli oraz dzieci i młodzież o mc. co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki. Zalecana dawka to 480 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zapoznać się z ChPL letermowiru w postaci granulatu w saszetce, aby uzyskać informacje na temat dawkowania. Dostosowanie dawki u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 40 kg, którzy są biorcami przeszczepu nerki. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii letermowirem, następną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli po wdrożeniu terapii letermowirem leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę. Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenia we krwi, nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku – nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru ze względu na wiek. Nie ma konieczności dostosowania dawki letermowiru w przypadku łagodnych (klasa A w skali Childa-Pugha) do umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania letermowiru u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki letermowiru u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letermowiru u pacjentów po HSCT o mc. poniżej 5 kg lub u pacjentów po przeszczepieniu nerki o mc. poniżej 40 kg. Sposób podania. Tabletkę należy połknąć w całości i można ją przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Tabletki nie należy dzielić, kruszyć ani żuć.
Uwagi
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia letermowirem zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Dane o lekach i suplementach diety dostarcza
