Choroba Gauchera – objawy, typy i leczenie

Co to jest choroba Gauchera? 

Choroba Gauchera (ang. Gaucher disease, GD) jest rzadką chorobą metaboliczną, uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, spowodowaną patogenną mutacją w genie GBA zlokalizowanym na chromosomie 1.

Choroba Gauchera zaliczana jest do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych, czyli takich, które zależą od niedoboru enzymów lizosomalnych (a czasem również białek pozalizosomalnych) oraz których przebieg jest zazwyczaj przewlekły, postępujący, z zajęciem wielu narządów i układów.

W przypadku choroby Gauchera, mutacja w genie GBA prowadzi do krytycznego zmniejszenia lub całkowitego braku aktywności enzymu lizosomalnego glukocerebrozydazy, czego efektem jest odkładanie się w tkankach glukozyloceramidu, czyli nierozłożonego substratu błon komórkowych.

Wypełnione glukocerebrozydem makrofagi nazywa się komórkami Gauchera, a najczęstsze miejsca ich kumulacji to szpik kostny, śledziona i wątroba, czasem też płuca, serce, nerki i jelita. Średnią częstość występowania GD szacuje się na około 1 na 40–60 tysięcy osób w populacji ogólnej, chorować mogą zarówno dzieci, jak i młodzież oraz osoby dorosłe obu płci.  

Choroba Gauchera – typy kliniczne 

W praktyce klinicznej funkcjonuje użytkowy podział na trzy typy choroby Gauchera, różniące się okresem wystąpienia pierwszych objawów, lokalizacją gromadzących się komórek Gauchera, przebiegiem i rokowaniami.  

• Typ 1 (GD-1, typ nieneuropatyczny, typ dorosłych) – najczęściej spotykana postać choroby, stanowiąca do 95% wszystkich rozpoznań. Większość pacjentów to osoby dorosłe, a pierwsze objawy choroby ujawniają się w wieku 10–70 lat. Najbardziej typowymi objawami fenotypu 1 jest zmęczenie, małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie wątroby i śledziony, zajęcie układu kostnego, natomiast nie są widoczne żadne zmiany w wyglądzie chorych. Typ 1 choroby Gauchera jest postacią nieneuropatyczną, gdyż nie dochodzi w niej do patologii w układzie nerwowym.  

• Typ 2 (GD-2, typ niemowlęcy, neuropatyczny) – najrzadsza i przy tym najcięższa postać choroby, przebiegająca z agresywnym zajęciem układu nerwowego. Objawy, w tym zwłaszcza objawy neurologiczne pojawiają się w wieku niemowlęcym (do 1 roku życia) i najczęściej obejmują drgawki, spastyczność, oczopląs, uszkodzenie struktur mózgu. Szacowana częstość rozpoznań GD-2 to 1 przypadek na 100 tysięcy urodzeń, choroba ma również skrajnie agresywny podtyp rozpoznawany w okresie płodowym i prowadzący zazwyczaj do obumarcia ciąży lub zgonu zaraz po (przedwczesnym) porodzie.    

• Typ 3 (GD-3, typ młodzieńczy, neuropatyczny) – stanowi 2-4% wszystkich przypadków, a pierwsze objawy pojawiają się najczęściej u dzieci i młodzieży i podobnie jak w typie GD-2 i dotyczą przede wszystkim układu nerwowego. Choroba postępuje jednak wolniej i ma mniej agresywny przebieg, pacjenci dożywają średnio czwartej dekady życia (w zależności od podtypu). Możliwe objawy GD-3 to zaburzenia koordynacji ciała, zaburzenia ruchowe, upośledzenie umysłowe, zaburzenie poziomych ruchów gałek ocznych.   

Choroba Gauchera – objawy   

Objawy kliniczne choroby Gauchera są odmienne dla różnych fenotypów tego schorzenia, zależą od zajęcia poszczególnych układów i organów, podatności tkanek na niedobór enzymu glukocerebrozydazy oraz od zachowanej jego resztkowej aktywności.   

Typ GD-1 (typ nieneuropatyczny)	Typ GD-2 (typ niemowlęcy, ostry neuropatyczny)	Typ GD-3 (typ młodzieńczy, podostry neuropatyczny):
-powiększenie śledziony (splenomegalia)  -powiększenie wątroby (hepatomegalia)  -małopłytkowość (trombocytopenia)  -łagodna niedokrwistość   -męczliwość i osłabienie  -skłonność do krwawień i siniaków  -dyskomfort w jamie brzusznej  -powiększający się obwód brzucha  -tępe bóle kostne (zazwyczaj dotyczące kończyn dolnych)   -utrata masy kostnej i patologiczne złamania   -bóle stawowe   -przebarwienia skórne   -skłonność do infekcji	-wszystkie objawy GD-1, ale znacznie bardziej nasilone   – objawy neurologiczne pojawiające się w pierwszych miesiącach życia:  -drgawki  -osłabienie odruchów ssania i połykania  -zez   -zaburzenia napięcia mięśniowego z wygórowaniem odruchów ścięgnistych i spastycznością    -porażenie nadjądrowe  -uszkodzenie pnia mózgu z bezdechami i skurczem krtani  -zahamowanie rozwoju psychoruchowego  -wrodzona rybia łuska (u 40% dzieci)  -dysmorfia twarzy  -w postaci dotyczącej okresu płodowego: obrzęk uogólniony, niska aktywność ruchowa płodu, hepatosplenomegalia (jednoczesne powiększenie śledziony i wątroby), zaburzenie wzrostu, objawy o typie artrogrypozy po urodzeniu	-wszystkie objawy GD-1   -wszystkie objawy neurologiczne typu GD-2, ale pojawiające się później (od 1 do 3 roku życia) i o mniej agresywnym przebiegu

Choroba Gauchera – przebieg i rokowania 

Początkowy przebieg schorzenia typu GD-1 często jest łagodny, a pierwszymi zauważalnymi objawami (odkrywanymi przypadkiem u osób dorosłych) bywają małopłytkowość i powiększenie śledziony. Zdarza się jednak, że śledziona osiąga wielokrotność swojej fizjologicznej masy i powoduje silne dolegliwości bólowe jamy brzusznej oraz nienaturalnie duży obwód brzucha.

Bardzo rzadko dochodzi do pęknięcia śledzony lub zawału tego narządu.

W niektórych przypadkach dochodzi do rozwinięcia zaburzenia funkcjonowania wątroby.

Ważnym i zazwyczaj nieuchronnym aspektem choroby typu 1 są powikłania kostne o charakterze przewlekłym, postępującym, a czasem też nieprzewidywalnym (włącznie z utratą masy kostnej, a u dzieci opóźnieniem wzrostu kośćca).

U chorych z GD-1 dochodzi do upośledzenia jakości życia, choroba postępuje, bywa nieprzewidywalna, a pacjenci często skarżą się na trudności w akceptacji diagnozy. Okres przeżycia u pacjentów leczących się jest jednak zazwyczaj satysfakcjonujący, szacowany na kilkadziesiąt lat.  

Dzieci z rozpoznaniem najbardziej agresywnej postaci GD-2 zazwyczaj dożywają maksymalnie trzeciego roku życia, a najczęstszą przyczyną zgonu jest u nich niewydolność oddechowa. W postaci perinatalnej, rozpoznawanej w życiu płodowym, często dochodzi do obumarcia płodu lub porodu przedwczesnego i zgonu w okresie noworodkowym.   

Ciężkość przebiegu choroby typu GD-3 zależy od tempa procesu neurodegeneracji oraz stopnia zajęcia innych układów i narządów. Szacunkowy czas przeżycia pacjentów z typem młodzieńczym wynosi od kilku do kilkudziesięciu lat, przy czym duże znaczenie ma moment rozpoznania i odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia.  

Poważnym problemem klinicznym jest zwiększone ryzyko współwystępowania choroby Gauchera z chorobami nowotworowymi, zwłaszcza złośliwymi nowotworami układu krwiotwórczego i chłonnego m.in.

• szpiczak mnogi,
• ostra białaczka limfoblastyczna,
• przewlekła białaczka limfatyczna,
• ostra białaczka szpikowa,
• przewlekła białaczka szpikowa,
• ziarnica złośliwa,
• chłoniaki nieziarnicze.

A także z litymi guzami:

• kości,
• wątroby,
• nerki,
• płuca,
• okrężnicy,
• prostaty.

U pacjentów z GD-1 stwierdza się także podwyższone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, dyslipidemii, otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2, neuropatii obwodowej, kamicy żółciowej i innych chorób.  

Choroba Gauchera – badanie krwi 

Najwcześniejszymi objawami zwracającymi uwagę dorosłego z GD-1 są zazwyczaj tendencje do krwawień i powstawania siniaków wynikające z narastającej małopłytkowości, a także niedokrwistość i osłabienie organizmu.

W przypadku dzieci, pierwsze objawy to często zaburzenia ruchomości i ustawienia gałek ocznych, zaburzenia rozwoju psychomotorycznego i drgawki.

Pacjenci z podejrzeniem choroby Gauchera powinni zostać skierowani do poradni hematologicznej, gdzie podstawą rozpoznania są badania fizykalne, badania laboratoryjne i obrazowe, a ostatecznym potwierdzeniem diagnozy – wyniki badania krwi (badania enzymatycznego) potwierdzające obniżoną aktywność glukocerebrozydazy oraz badania genetycznego wykazujące mutację w genie GBA1.  

Choroba Gauchera – leczenie 

Po długim okresie traktowania choroby Gauchera jako schorzenia nieuleczalnego, a później po latach prób leczenia jej za pomocą przeszczepów szpiku kostnego, pod koniec XX wieku pojawił się przełom, czyli wprowadzenie metod wpływających na nadmierne gromadzenie się glukozyloceramidu w organizmie.

Dziś podstawową metodą leczenia GD jest enzymatyczna terapia zastępcza (ETZ), polegająca na dożylnym podawaniu chorym syntetycznej glukocerebrozydazy i umożliwiająca prawidłowe rozkładanie glukozyloceramidu.

Terapię tę stosuje się u wszystkich dzieci z typami GD-1 i GD-3 oraz u dorosłych spełniających kryteria włączenia leczenia, nie jest jednak skuteczna w agresywnym, neuropatycznym typie GD-2 (gdyż podawany enzym nie przechodzi przez barierę krew-mózg). 

Leki stosowane w ETZ podaje się w powolnym wlewie dożylnym co 2 tygodnie przez całe życie pacjenta, w dawkach zależnych od ciężkości przebiegu choroby, wieku chorego i innych czynników. Lekami ETZ zarejestrowanymi m.in. w Unii Europejskiej są imigluceraza oraz welagluceraza alfa, a terapia tymi preparatami jest w Polsce refundowana.

W niektórych przypadkach rozważa się również podawanie pacjentom doustnych leków z grupy inhibitorów syntazy glukozyloceramidu, których zadaniem jest zmniejszenie odkładania się w komórkach glukozyloceramidu. Indywidualnie dobiera się również leczenie wspomagające, np. przeciwpadaczkowe, antyresorpcyjne (w przypadku zmian w kościach), przeciwbólowe i inne. 

To również może Cię zainteresować:

Ataksja – czym jest niezborność ruchowa, jak ją rozpoznać i leczyć?