Inkretyny wspomagają uwalnianie insuliny
Inkretyny, a więc GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) i GIP (zależny od glukozy peptyd insulinotropowy), są hormonami przewodu pokarmowego. Hormony te są wydzielane ze śluzówki jelit po spożyciu posiłków i uczestniczą w regulacji wydzielania insuliny i glukagonu z trzustki oraz motoryki przewodu pokarmowego.
GLP-1 i GIP umożliwiają lepszą kontrolę poziomu glukozy we krwi, co zapobiega występowaniu poposiłkowej hiperglikemii (zbyt wysokiego stężenia glukozy we krwi). Uważa się, że poposiłkowe wydzielanie insuliny w 50–70% zależne jest od działania GLP-1 i GIP. Niestety, fizjologicznie czas działania tych hormonów jest krótki (1–2 min), gdyż ulegają rozłożeniu przez peptydazy – enzymy rozkładające wiązania białkowe, w szczególności DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4). Badania nad wydłużeniem efektu działania GLP-1 i GIP doprowadziły do pozyskania dwóch grup leków: analogów GLP-1 i inhibitorów DPP-4 (leków blokujących działanie DPP-4).
Jak działają analogi GLP-1
Analogii GLP-1 są grupą związków o podobnej budowie do GLP-1, jednak odpornych na działanie DPP-4, przez co leki te działają dłużej niż fizjologiczne inkretyny. Leki te aktywują receptor dla GLP-1 na komórkach beta trzustki, co prowadzi do przekazania sygnału wzmagającego wydzielanie insuliny z komórek.
Ponadto analogi GLP-1 hamują wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co jednak ważne – nie zmniejszają odpowiedzi na glukagon w przypadku hipoglikemii (zbyt niskie stężenie glukozy we krwi).
Analogi GLP-1 dodatkowo hamują opróżnianie żołądka, co zmniejsza szybkość trawienia węglowodanów złożonych i wchłaniania glukozy z jelit. Wpływ analogów GLP-1 na przewód pokarmowy skutkuje utratą masy ciała, co jest korzystne u osób otyłych z cukrzycą typu 2. Zastosowanie analogów GLP-1 wydaje się tym bardziej uzasadnione, że u pacjentów z cukrzycą stwierdzono większą aktywność DPP-4, co przekładało się na szybszą degradację i zmniejszenie działania inkretyn.
Analogii GLP-1 stosowane w lecznictwie
Pierwszym analogiem dopuszczonym do obrotu w 2005 roku jest eksenatyd, będący syntetycznym peptydem naturalnie występującej w jadzie jaszczurki egzentyny 4. Lek ten charakteryzuje się stosunkowo krótkim czasem działania, a ze względu na to, że analogii GLP-1 podawane są jako iniekcje podskórne, położono nacisk na wydłużenie działania tej grupy leków w celu ograniczenia częstotliwości iniekcji. Badania w tym zakresie skutkowały rozszerzeniem analogów GLP-1 o:
- podawane raz dziennie: liraglutyd i liksysenatyd,
- podawane raz w tygodniu: dulaglutyd, albliglutyd, semaglutyd, eksenatyd.
Analogi GLP-1 są już dostępne w Polsce, jednak brak tych produktów na listach leków refundowanych sprawia, że koszt terapii jest stosunkowo wysoki.
Refundację na dwa leki inkretynowe – dulaglutyd oraz semaglutyd – może otrzymać jedynie wąska grupa pacjentów z cukrzycą typu 2. Są to pacjenci przed włączeniem insuliny, leczeni co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥8%, z otyłością definiowaną jako BMI ≥35 kg/m² oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz albo przerost lewej komory, albo retinopatię lub 3) obecność dwóch lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥55 lat dla mężczyzn bądź ≥60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu.
Analogii GLP-1 stosuje się u pacjentów z cukrzycą typu 2. w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika lub pochodną tiazloidynodionu.
Ponadto u diabetyków typu 2. z wysokim poziomem hemoglobiny glikowanej (HbA1c), u których stosowanie insuliny bazalnej, długo działającej (np. insulina glarginowa, deglutec) nie przynosi zadowalających efektów, zaleca się dodatkowo podawanie analogów GLP-1. Taka terapia normalizuje poposiłkową glikemię oraz – w odróżnieniu od stosowania insuliny krótko działającej (np. insulina lispro) – nie zwiększa ryzyka występowania niebezpiecznej hipoglikemii i przyrostu wagi ciała.
Aktualnie trwają badania nad stosowaniem analogów GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 1. Wyniki tych badań wskazują, że taka terapia hamuje niekorzystny wpływ glukagonu na poziom glukozy we krwi, co pozwala na zmniejszenie przyjmowanych dawek insuliny. Na chwilę obecną nie ma jednak jeszcze rekomendacji Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, by włączyć leczenie analogami GLP-1 w cukrzycy typu 1.
Działania niepożądane analogów GLP-1
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi po stosowaniu analogów GLP-1 są zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmujące: nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha oraz niestrawność. Co więcej, analogii GLP-1 mogą powodować:
- zmniejszenie apetytu,
- odwodnienie,
- bóle i zawroty głowy,
- zaburzenia smaku,
- senność,
- nadmierne pocenie,
- łysienie,
- świąd,
- osłabienie,
- reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia.
Przypadki hipoglikemii stwierdzono jedynie w terapii łączonej, głównie z pochodnymi sulfonylomocznika.
Przeciwwskazania do stosowania analogów GLP-1
Analogów GLP-1 nie powinny stosować osoby, u których stwierdzono:
- ciężką niewydolność nerek,
- nadwrażliwość na analogii GLP-1 lub substancje pomocnicze,
- ostre zapalenie trzustki,
- ciężkie choroby przewodu pokarmowego.
Dane przedkliniczne na zwierzętach wykazały, że analogi GLP-1 (albiglutyd, dulaglutyd) toksycznie wpływają na rozwój zarodków i płodów, powodując zaburzenie rozwoju układu szkieletowego i zwiększenie liczby poronień. Ze względu na te negatywne dane przedkliniczne oraz brak danych na temat wpływu analogów GLP-1 na przebieg ciąży u kobiet nie zaleca się stosowania analogów GLP-1 u kobiet w wieku reprodukcyjnym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.
Analogi GLP-1 to jedna z najnowszych grup leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2., wspomagających wydzielenie insuliny z komórek beta trzustki oraz opóźniających wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego. Stosowanie analogów GLP-1 wiąże się jednak ze stosunkowo wysokim kosztem terapii, ponieważ nie wszystkich pacjentów obejmuje refundacja leków inkretynowych.
Autor: dr n. farm. Rafał Miozga
